小细胞肺癌治疗进展盘点（靶向药 免疫 手术放化疗）

众所周知，肺癌是全球第一大癌，是发病率及死亡率最高的癌症。小细胞肺癌占全部肺癌患者的10%-15%左右，是比非小细胞肺癌侵袭性更强、更难治疗的一种肺癌类型，5年生存率仅为5%-10%。

尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。

根据美国国家癌症研究所的SEER数据库，基于1988年-2001年间被诊断SCLC的人群的五年生存率如下，

I期SCLC，5年相对生存率约为31％。

II期SCLC，5年相对生存率约为19％。

III期SCLC，5年相对生存率约为8％。

IV期SCLC，5年相对生存率约为2％。

对于小细胞肺癌患者来说，需要更有效的治疗选择。那么，治疗方案都有哪些呢？我们先了解一下小细胞肺癌的治疗分期。

小细胞肺癌药物治疗时依据的分期模式主要分为两个阶段，非常易于理解。

局限期：即病灶局限于胸腔一侧的单个部位。

广泛期：即病灶不再局限于单个部位，已经扩散至身体其他区域；约65%-70%的患者在确诊时就已到了广泛期。

广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。

简单来说，局限期小细胞肺癌有手术治疗的机会，而广泛期小细胞肺癌通常用化疗，特殊病情的也可以手术，寡转移灶可以用放疗来减缓病情进展，缓解症状。小细胞肺癌非常容易发生脑转移，所以全脑预防性照射（放疗）也是小细胞肺癌治疗的一种重要手段。

小细胞肺癌外科治疗

根据吉林省肿瘤医院院长程颖教授介绍，小细胞肺癌（SCLC）的外科诊疗策略经历了很长时间的“演变史”。目前，对于cT1-2N0M0（Ⅰ期）的SCLC患者来说，手术+辅助化疗或辅助放疗为最佳治疗手段。

小细胞肺癌脑部放疗

对于局限期SCLC患者来说，全脑预防照射（PCI）的循证医学证据是1类证据，推荐局限期SCLC患者行25Gy/10f的全脑预防照射放疗。

但是，Ⅰ期SCLC术后患者脑转移发生率较低，全脑预防照射不能够降低脑转移风险，也不能改善患者的总生存期，所以I期术后患者要慎重选择全脑预防放疗。研究发现，70岁以上，尤其原发肿瘤＞5cm的局限期SCLC患者，全脑预防照射没有总生存期获益，因此更应该谨慎应用全脑预防治疗。

另外，在CSCO临床指南更新时，将广泛期-SCLC患者缓解后行全脑预防放疗从1类证据降为2A类证据，纳入可选策略中。建议广泛期-SCLC患者，应慎重选择全脑预防照射放疗。

小细胞肺癌一线用药

小细胞肺癌一线化疗

对于广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的一线治疗，顺铂联合依托泊苷（EP）是小细胞肺癌（SCLC）的一个常规化疗方案。

程颖教授表示，多项伊立替康+顺铂（IP）方案与经典的依托泊苷+顺铂（EP）方案对比研究meta分析表明，伊立替康+顺铂方案可以使患者的总生存期获益。所以，在NCCN和CSCO指南中，伊立替康+顺铂方案均作为广泛期SCLC患者一线治疗的推荐方案（1类证据）。

EL方案（洛铂联合依托泊苷）对比EP方案在无进展生存期和总生存期上均无明显差异，但是毒性较大，目前作为CSCO指南中ED-SCLC一线治疗可选策略（2A类推荐）。

抗血管生成药物也在小细胞肺癌一线中进行了尝试，贝伐珠单抗联合标准化疗可以改善患者的无进展生存期，但总生存期却无明显获益。而一线治疗后继续接受贝伐珠单抗维持治疗可以使患者得到生存获益。

小细胞肺癌一线免疫联合化疗

之前，小细胞肺癌的一线治疗只有化疗方案，而3月，历史改写了。FDA宣布批准对PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

阿特珠单抗是第一个批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法！到目前为止，小细胞肺癌治疗方案仍然有限，与化疗相比，这种联合治疗方案已被证明可以提高生存率。

小细胞肺癌的二线用药

小细胞肺癌二线化疗

对于小细胞肺癌的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。

小细胞肺癌二线靶向治疗

Lurbinectedin

12月，PharmaMar公司宣布，已通过加速审批程序向美国食品药品监督管理局（FDA）提交有关Lurbinectedin(Zepsyre®)的新药上市申请，治疗经过铂类化疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。

小细胞肺癌的新药进展缓慢，该领域在过去20多年来尚未出现实质性变化，1996年获批治疗复发性小细胞肺癌的药物拓扑替康是美国FDA在过去20多年来批准的最后一个新化学实体。如果获得批准，Lurbinectedin（Zepsyre®）将成为过去20多年来治疗小细胞肺癌的首个新化学实体。

作为小细胞肺癌（SCLC）患者的二线治疗选择，Lurbinectedin单药治疗获得35.2％的总体反应率（ORR），并可能成为小细胞肺癌的新标准方案，美国FDA已经批准其孤儿药称号。

Rova-T

Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂，其在SCLC的二线治疗中也有一定的探索。无论在患者二线、三线治疗中，Rova-T较化疗相比均表现出了更高的有效率和1年生存时间。

超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白，该蛋白参与影响Notch调节信号通路，使Notch通路发出的信号促发癌症不受限制地生长。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗体Rova与化疗药Tesirine连接而成，抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。

08月30日，该药生产厂家艾伯维（AbbVie）宣布，评估Rova-T作为一线维持疗法治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）的III期临床研究MERU中未显示出生存受益。在一项预先计划的中期分析中，与安慰剂相比，Rova-T未显示出生存受益。

小细胞肺癌二线免疫治疗

癌症免疫疗法是近年来兴起的一类癌症治疗方法，该类疗法旨在利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，其中，当属PD-(L)1检查点抑制剂最为热门。

截至目前，已有3款癌症免疫疗法获得美国FDA批准治疗小细胞肺癌，包括：百时美施贵宝PD-1抑制剂Opdivo（欧狄沃，8月16日）、罗氏PD-L1抑制剂Tecentriq（3月18日）、默沙东PD-1抑制剂Keytruda（6月17日）。其中，Opdivo和Keytruda获得FDA加速批准，用于接受含铂化疗和至少一种其他疗法后病情进展的转移性SCLC患者。Tecentriq则获FDA批准，联合化疗（卡铂+依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

01纳武单抗

8月17日，Opdivo（纳武单抗，nivolumab）成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌患者的免疫肿瘤治疗药物。纳武单抗成为近小细胞肺癌首次批准的新药。

需要注意的是，这个获批适应症是二线，病人不需要做PD-L1检测。

美国NCCN提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。

02派姆单抗

6月17日，美国FDA加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。

派姆单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

03阿特朱单抗

3月18日，FDA宣布批准对PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

阿特珠单抗是第一个批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法！到目前为止，小细胞肺癌治疗方案仍然有限，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率。

04 德鲁单抗

7月15日，药企阿斯利康宣布FDA已授予旗下免疫检查点抑制剂durvalumab（德鲁单抗，Imfinzi）成为治疗小细胞肺癌（SCLC）患者的孤儿药指定，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。

德鲁单抗有望继罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq（阿特朱单抗，atezolizumab）之后，成为第二款获批一线治疗小细胞肺癌的PD-L1抑制剂。

小细胞肺癌治疗总结

早期患者手术为首选，复发风险高时联合化疗与放疗。

全脑预防性照射不是所有患者都适用，具体病情具体分析，例如早期术后或者老年患者。

一线化疗方案选择很多，例如EP（顺铂+依托泊苷）、IP（顺铂+伊立替康）和EL（洛铂联合依托泊苷）；获批一线治疗新方案：阿特珠单抗+顺铂+依托泊苷。

二线选择不止化疗方案，新药研究层出不穷。获批的免疫治疗药物有纳武单抗和派姆单抗；最新靶向药Lurbinectedin已经提交上市申请；德鲁单抗已获得小细胞肺癌孤儿药指定。

虽然，传统化疗药物在小细胞肺癌中无明显进展，但是PARP抑制剂、DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T、Lurbinectedin(PM1183)、抗血管药物（安罗替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制剂等在小细胞肺癌的治疗中崭露头角。多种免疫治疗药物在小细胞肺癌领域获得重要进展，打破了小细胞肺癌多年无新药问世的桎梏。

未来，小细胞肺癌治疗药物将会越来越多。无癌家园癌友圈已正式建成，小细胞肺癌患者可以致电400-626-9916申请入群，与其他癌友分享抗癌经验，或者了解更多最新抗癌信息。本群里面有肺癌医生、营养科医生、癌友家属、癌友本人、其他关注肺癌群体的公益人员等。

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