【双相障碍】双相障碍Ⅱ型抑郁患者静息态磁共振低频振幅和功能连接分析

文章来源：中华精神科杂志, ,51(2) : 105-112

作者：张鹏 徐婷婷 陆邵佳 来建波 潘奋 张颢蝾 徐冬溶 郑亚丽 胡婵婵 胡少华

摘要

目的

通过静息态功能磁共振成像技术探讨双相障碍Ⅱ型抑郁患者脑区自发性活动特征，及其可能的病理机制。

方法

纳入符合DSM-Ⅳ诊断标准的双相障碍Ⅱ型抑郁患者21例（患者组）及性别、年龄、受教育程度与之相匹配的21名健康对照者（对照组），采用蒙哥马利抑郁量表、HAMD17、HAMA评估症状严重程度；采用3.0 T GE磁共振进行静息态数据采集，低频振幅方法分析数据，并进行双样本t检验分析。将差异有统计学意义的脑区低频振幅均值与症状严重程度进行相关分析；并将差异有统计学意义的脑区作为感兴趣区与全脑进行功能连接分析，并进行组间比较。

结果

患者组左侧中央旁小叶（t=3.80）、右侧楔前叶（t=3.54）、右侧中央前回（t=3.66）低频振幅值高于对照组（均P0.05，GRF校正）。相关分析显示患者组左侧眶部额上回（r=0.75）、右侧眶部额上回（r=0.80）低频振幅值与HAMA总分呈正相关，双侧直回（r=0.73）及左侧岛叶附近脑区（r=0.74）低频振幅值与HAMD17总分呈正相关，右侧小脑脚2区（r=-0.65）低频振幅值与蒙哥马利抑郁量表总分呈负相关（均P0.05）。患者组中央旁小叶、楔前叶、中央前回与左侧额中回、左侧扣带回前部及其侧面环绕的脑回功能连接较对照组增强（t=4.47、4.07，均P0.05）；与右侧矩状裂及其周围皮质的功能连接较对照组减弱（t=4.54，P0.05）。

结论

双相障碍Ⅱ型抑郁患者左侧中央旁小叶、右侧楔前叶、右侧中央前回脑功能存在异常，并与临床症状严重程度有关，这可能是双相障碍Ⅱ型抑郁发病的神经功能基础。

双相障碍患者病程中处于抑郁期的时间较长，往往易被误诊为抑郁症(major depressive disorder)，而导致治疗不充分及预后不良[1]。因此探索双相障碍Ⅱ型抑郁的特征性病理机制显得尤为重要。基于静息态功能磁共振成像（resting-statefunctional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）的研究显示双相障碍患者在静息态下存在多个脑区局部功能活动及连接异常，主要集中于内侧前额叶皮质、扣带回前部、后部、背内侧丘脑、杏仁核、顶叶皮质及其他与默认网络有关的中央旁回边缘区域[2,3,4,5,6]。而目前关于双相障碍患者静息状态下脑区自发性活动的研究较少，rs-fMRI可通过具体计算每个体素低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）的大小来反映脑内神经元活动的强弱[7]。目前采用ALFF研究双相障碍患者自发脑活动的研究较少，有研究显示左侧中央后回、海马、舌脑回和小脑的ALFF值显著减少，背外侧前额叶皮质、中额叶、岛叶、眶额叶皮质和前扣带皮质的ALFF值显著增高[8,9,10]，研究结果一致性较低。我们假设双相障碍Ⅱ型患者在抑郁发作时自发神经元活动存在差异，这些差异是抑郁发作的神经功能基础，并采用rs-fMRI技术结合ALFF和功能连接（functional connectivity）的分析方法，初步探讨双相障碍Ⅱ型抑郁患者局部脑区活动的特征。

对象和方法

一、对象

患者组：7月至7月浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科门诊或住院的双相障碍Ⅱ型抑郁患者。入组标准：（1）符合DSM-Ⅳ中双相障碍Ⅱ型抑郁的诊断标准；（2）HAMD17总分>17分；（3）年龄18~45岁；（4）右利手；（5）双眼裸视或矫正视力正常；（6）未服用抗抑郁药及抗精神病药或停用上述药物3个月以上。排除标准：（1）严重躯体或脑器质性疾病史以及颅脑外伤史；（2）精神发育迟滞者；（3）经MRI检查脑结构异常；（4）有药物、酒精、烟草或其他精神活性物质滥用；（5）有MRI检查禁忌证。

对照组：与患者组同期来自浙江大学华家池校区和浙江大学医学院的年龄、性别、受教育程度与患者组相匹配的健康对照者。入组及排除标准：（1）右利手；（2）年龄18~45岁；（3）无严重躯体或脑器质性疾病史以及颅脑外伤史；（4）无精神发育迟滞者；（5）经MRI检查脑结构无异常；（6）无药物、酒精、烟草或其他精神活性物质滥用；（7）无MRI检查禁忌证。

本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审核通过（批件号：科研快审第659号）。所有受试者均在研究前签署知情同意书。

二、方法

本研究为横断面研究。收集所有受试者的一般临床资料，并采用DSM临床定式访谈(Structured Clinical Interview for DSM，SCID)进行评估和明确诊断。采用HAMA、HAMD17及蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）评估症状严重程度，磁共振安全性问卷评估受试者进行MRI检查的安全性。

1．fMRI图像采集：

在浙江大学医学院附属第一医院放射科利用GE 3.0 T 8通道相控阵线圈的磁共振（美国GE公司生产）完成rs-fMRI数据采集。扫描过程中受试者采取平卧位，固定头部并尽量减少运动，双侧外耳道置入耳塞以降低扫描过程中噪音的干扰，受试者安静闭目休息，保持清醒，尽量避免思考问题。

2．扫描序列及参数：

（1）结构像扫描：采用自旋回波序列扫描，扫描参数：重复时间/回波时间2 100 ms/24 ms，反转时间750 ms，扫描层数18层，视野24 cm ×24 cm，矩阵256×256，层厚5 mm。（2）静息态功能像扫描：轴状位扫描采用平面回波成像序列在T1结构像相同平面扫描静息状态功能像，扫描参数：重复时间/回波时间2 000 ms/40 ms，90°翻转角，扫描层数20层，视野24 cm ×24 cm，矩阵64×64，层厚5 mm，层距1 mm。扫描矢状位全脑解剖图像，扫描参数：重复时间/回波时间12 ms/4.2 ms，15°翻转角，扫描层数172层，视野24 cm ×24 cm，层厚1.8 mm，层距0 mm，扫描时间共11 min 8 s。

3．fMRI数据分析：

（1）预处理：所有受试者rs-fMRI数据分析利用统计参数图工具包SPM 8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和DPARSF工具包(data processing assistant for resting-state fMRI，)完成。为排除扫描开始时受试者不适应及磁场不均匀对结果造成的影响，剔除前10个时间点的图像，后170个时间点的数据进入后续分析。图像预处理包括：时间校正及头动校正；数据分析中删除头动>2 mm或2°的数据。应用DPARSF计算平均头动参数平均头部位置偏移(volume-level mean frame-wise displacement)，组间差异无统计学意义。将扫描所得功能图像配准至标准功能像模板，体素重采样为3 mm×3 mm×3 mm。空间平滑采用4 mm×4 mm×4 mm半高等宽的高斯核进行，去基线漂移和滤波处理(0.01~0.08 Hz)以减少低频漂移并且过滤高频的生理性噪音。

（2）ALFF分析：采用DPARSF 2.3软件进行ALFF分析。ALFF的计算方法：逐体素对全脑信号强度的时间序列行傅立叶变换，转为频域功率谱，功率谱的峰下面积可视为信号的能量，然后再进行开方，即代表该信号振荡的幅度，即血氧水平依赖（blood oxygen level dependengt，BOLD）信号变化的强度。将每个体素的ALFF值除以全脑平均ALFF值进行标化，得到每个体素标准化的ALFF值。

（3）功能连接分析：使用种子相关分析法（seed-based correlation analysis）对功能连接进行分析。采用基于体素（voxel-wise）的方法，根据ALFF的结果，选择其中几个异常区域划为感兴趣区（region of interest），分别及合并与全脑每个体素的时间序列进行Pearson相关分析，得到相关系数（r值）即为各种子点与全脑其他体素间的功能连接。最后经Fisher"s转化为z值。

4．统计学处理：

一般人口学资料分析由SPSS 18.0完成，计量资料符合正态分布，采用独立样本t检验，不符合正态分布采用非参数检验，数据以

±s表示；计数资料采用卡方检验；P0.05为差异有统计学意义。采用统计参数图工具包SPM 8完成患者组与对照组之间ALFF指标的分析，2组间ALFF图像和功能连接结果进行独立双样本t检验。MRI数据组分析结果采用REST工具软件中的高斯随机场（gaussian random fields，GRF）校正(单个体素P0.01，连续体素值P0.05，蒙特利尔神经科学研究所坐标z>2.326)，即达到校正后P0.05的区域定义为差异有统计学意义。采用Pearson相关分析对患者组HAMA、HAMD17及MADRS评分与全脑每个体素的ALFF值进行相关性分析。

结果

1．2组一般人口学资料及量表评分比较：

患者组与对照组在性别、年龄及受教育年限上差异均无统计学意义（均P>0.05）。患者组量表评分具体结果见表1。

2．2组ALFF值分析：

患者组左侧中央旁小叶、右侧楔前叶、右侧中央前回ALFF值显著高于对照组（P0.05）；见表2和图1，图2。

A为患者组，B为对照组；红黄色为大于全脑低频振幅均值的脑区，图中所示为横断位切面，z值为沿轴位的坐标；均P

图1患者组(n=21)与对照组(n=21)脑静息态功能磁共振成像低频振幅结果图（单样本t检验）

红黄色为患者组低频振幅值大于对照组的脑区，图中所示为矢状位切面，x值为沿轴位的坐标；均P

图2患者组(n=21)与对照组(n=21)脑静息态功能磁共振成像低频振幅结果图（双样本t检验）

3．患者组量表评分与ALFF值相关分析：

患者组ALFF值与HAMA评分正相关的脑区为双侧眶部额上回，与HAMD17评分正相关的脑区为双侧直回及左侧岛叶，与MADRS评分负相关的脑区为右侧小脑脚2区（均P0.05）；见表3和图3。

HAMD17为17项汉密尔顿抑郁量表；MADRS为蒙哥马利抑郁量表；HAMA为汉密尔顿焦虑量表；红黄色为患者组低频振幅值大于对照组的脑区，蓝绿色为患者组低频振幅值小于对照组的脑区；图中所示为横断位切面，z值为沿轴位的坐标；均P

图3功能磁共振成像示患者组(n=21)低频振幅值与HAMD17、HAMA、MADRS总分相关脑区

4．2组差异脑区的ALFF值与量表评分相关性分析：

患者组与对照组ALFF值双样本t检验分析差异有统计学意义的脑区，其ALFF值与HAMD17、HAMA、MADRS评分无相关性。

5．2组功能连接分析：

以患者组与对照组差异脑区中央旁小叶、楔前叶、中央前回分别作为感兴趣区进行功能连接分析，结果显示患者组中央旁小叶与左侧岛叶、左侧补充运动区功能连接，楔前叶与左侧岛叶、左侧背外侧额上回功能连接，中央前回与左侧岛叶、左侧前扣带和旁扣带脑回、左侧背外侧额上回的功能连接均较对照组增强（均P0.05）；见表4和图4，图5。

2组低频振幅值差异脑区中央旁小叶、楔前叶、中央前回分别作为感兴趣区进行功能连接分析A、B、C为患者组，D、E、F为对照组；红黄色为大于全脑低频振幅均值的脑区，图中所示为横断位切面，数字为沿轴位的坐标z值，均P

图4功能磁共振成像示患者组(n=21)与对照组(n=21)差异脑区分别与全脑功能连接分析结果图（单样本t检验）

分别以中央旁小叶（A）和楔前叶（B）及中央前回（C）为感兴趣区的功能连接分析结果图；红黄色为患者组低频振幅值大于对照组的脑区；图中所示为横断位切面，z值为沿轴位的坐标；均P0.05，GRF校正

图5功能磁共振成像示患者组(n=21)与对照组(n=21)差异脑区分别与全脑功能连接分析结果图（双样本t检验）

以患者组与对照组ALFF值差异脑区所在区域合并作为一个感兴趣区进行功能连接分析，结果显示患者组中央旁小叶、楔前叶、中央前回与左侧额中回、左侧扣带回前部及其侧面环绕的脑回的功能连接较对照组增强；与右侧矩状裂及其周围皮质的功能连接较对照组减弱（P0.05）；见表5及图6。

红黄色为患者组低频振幅值大于对照组的脑区，蓝绿色为患者组低频振幅值小于对照组的脑区，图中所示为矢状位切面，x值为沿轴位的坐标，均P0.05，GRF校正

图6功能磁共振成像示患者组(n=21)与对照组(n=21)差异脑区合并为一个感兴趣区的全脑功能连接分析结果图

讨论

本研究显示与对照组相比，患者组左侧中央旁小叶、右侧楔前叶、右侧中央前回ALFF值显著升高；患者组双侧眶部额上回ALFF值与HAMA评分呈正相关，双侧直回及左侧岛叶附近脑区ALFF值与HAMD17评分呈正相关，右侧小脑脚2区ALFF值与MADRS评分呈负相关。我们选取2组间差异脑区的ALFF值与HAMD17、HAMA、MADRS评分进行相关分析得到了阴性结果。

Lu等[11]研究发现双相障碍抑郁患者左楔前叶、左顶上小叶和双侧枕下回ALFF值较对照组低，而双侧尾状核、左侧苍白球较对照组高。Xu等[10]研究发现与对照组相比，双相障碍抑郁患者的腹侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质、前额叶皮质、岛叶、壳核并扩展至腹侧纹状体的ALFF值升高，而舌回ALFF值降低。Liu等[8]研究发现双相障碍抑郁患者左顶上小叶、左后部岛叶ALFF值明显降低；而右背侧前岛叶明显增高。本研究显示左中央旁小叶、右楔前叶、右中央前回ALFF值显著升高。任务态fMRI研究显示患者组在双侧楔前叶、左侧后扣带较对照组存在更强的负激活，提示默认网络的异常可能是双相障碍的生物学特征，可能与患者的工作记忆损害有关[12]。楔前叶主要参与情景记忆、自我意识与自我反思，楔前叶的功能异常将导致负性情绪的调节功能减弱，且Jing等[13]研究发现抑郁的发作次数与右侧楔前叶的ALFF值呈明显的正相关。Wang等[14]研究发现缓解期抑郁症患者右侧楔前叶的ALFF值及左侧楔前叶的低频振幅比率（fractional ALFF，fALFF）值减低，提示楔前叶的功能损伤在治疗后不能完全恢复，这可能与双相障碍患者持续的情绪低落有关。中央旁小叶、中央前回均属于皮质运动区，通过fMRI研究显示，与对照者相比，双相障碍抑郁患者在皮质运动区等脑区的自发神经活动异常[15]，这与本研究结果一致。总之，我们发现双相障碍抑郁患者部分脑区功能活动异常，这些异常特征与双相障碍的病理生理学相关，可能是双相障碍Ⅱ型抑郁发病的神经功能基础。

眶额叶皮质属于前额叶内侧网络的一部分，并且在自发情绪调节中起着非常重要的作用。本研究显示患者组双侧眶部额上回ALFF值与HAMA评分呈正相关，提示双侧眶部额上回自发神经活动与双相障碍Ⅱ型抑郁患者的焦虑症状严重程度有关。本研究中患者组双侧直回及左侧岛叶附近脑区ALFF值与HAMD17评分呈正相关，提示双相障碍Ⅱ型抑郁患者双侧直回及左侧岛叶附近脑区的自发神经活动与抑郁症状的严重程度呈正相关。岛叶通常是与情绪或自主调节有关，在情绪加工及决策方面起到重要作用[16]，既往研究显示双相障碍患者左顶上叶、左后岛叶ALFF值明显降低，而右背侧前岛叶明显升高[8]。本研究中患者组右侧小脑脚2区ALFF值与MADRS评分呈负相关，小脑主要功能是调节平衡和肌张力，小脑与边缘皮质、前额叶皮质存在密切联系，是默认网络的重要组成部分，参与了情绪和认知行为的加工。既往研究显示双相障碍抑郁患者右侧小脑的ALFF值异常增高[8]，另有研究显示青少年双相障碍缓解期患者的小脑活动较健康对照组显著增强，提示缓解期只是情感症状的缓解，小脑的异常活动会持续存在[17]。有研究显示双相障碍患者小脑皮质ALFF值降低与自杀倾向和行为及抑郁严重程度相关[18,19]。邓达标等[20]在双相障碍与单相抑郁对照研究中发现患者组右侧小脑前叶局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值出现异常，但单相抑郁组小脑ReHo值未见异常。我们同样发现双相障碍Ⅱ型抑郁患者右侧小脑脚2区脑自发性活动与抑郁症状严重程度相关，这可能对区别双相障碍与单相抑郁的病理生理有一定的提示作用。

本研究中以患者组与对照组ALFF值双样本t检验分析的差异脑区中央旁小叶、楔前叶、中央前回分别作为感兴趣区进行功能连接分析，结果显示患者组中央旁小叶与左侧岛叶、左侧补充运动区的功能连接，楔前叶与左侧岛叶、左侧背外侧额上回的功能连接，中央前回与左侧岛叶、左前扣带和旁扣带脑回、左背外侧额上回的功能连接均较对照组增强。而这些差异脑区均与左侧岛叶、左侧背外侧额上回功能连接增强，我们进而以患者组与对照组ALFF值双样本t检验分析的差异脑区（左侧中央旁小叶、右楔前叶、右侧中央前回组成的区域）合并为一个感兴趣区，发现患者组感兴趣区与左侧额中回、左侧扣带回前部及其侧面环绕的脑回的功能连接较对照组增强；与右侧矩状裂及其周围皮质的功能连接较对照组减弱。额中回与注意力的集中有关，属于注意网络，在中性情绪图片任务下，双相障碍Ⅰ型患者抑郁右侧海马旁回激活降低，抑郁症患者双侧额中回、右侧前扣带回、右侧额下回激活增强[21]。有研究显示抑郁症患者治疗后双侧额中回ALFF值及右侧额上回、左侧额中回的fALFF值增加，经治疗后这些脑区的功能恢复可能对抑郁症状起到一定代偿性作用[22]。双相障碍患者的额叶损伤与其执行功能障碍和情绪调节障碍密切相关[20]。侧扣带回前部属于默认网络，主要与情绪加工有关，情绪加工障碍是抑郁发作的主要表现[23]。程宇琪等[24]研究发现首次发病未服药抑郁症患者静息状态后扣带回与情感调节环路多个脑区功能连接异常。本研究显示患者组左侧额中回、左侧扣带回前部及其侧面环绕的脑回的功能连接较对照组增强，与既往研究结论相符，左侧额中回、左侧扣带回前部及其侧面环绕的脑回与抑郁症状有关。双相障碍患者存在广泛的脑功能异常，这些功能异常的脑区在双相障碍的病理生理过程中起到重要的作用，但这些脑区与双相障碍之间的关系仍需进一步研究。

我们采用ALFF的方法分析静息态fMRI自发活动信号，初步探讨了双相障碍Ⅱ型抑郁患者的脑功能特征，发现患者组左中央旁小叶、右楔前叶、右中央前回自发神经活动存在异常，这些特征有可能是评价双相障碍患者疾病严重程度的生物学指标，为阐明双相障碍Ⅱ型抑郁的病理生理学及神经生物学机制提供了科学依据。本研究存在一定局限性：首先样本量较小；其次，没有进行治疗前后比较，进而探索药物对双相障碍抑郁患者脑功能的影响；最后，关于ALFF的研究方式存在一定局限性，其只能反映脑区的血氧水平。今后的研究中还应进一步增加样本量，为进一步排除药物对结果的影响，将对未用药的双相障碍抑郁患者进行研究，进一步分析ALFF异常的病理生理意义，以加深对双相障碍抑郁本质的理解。

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