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文章来源：中华糖尿病杂志,,11(8):508-512
作者：陆婧 毕艳
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院
摘要
1型糖尿病患者是低血糖的高发人群，其发病年龄早、病程长，反复发生的低血糖不仅降低治疗依从性，还导致脑功能受损及心脑血管相关死亡风险增加。因此，如何兼顾血糖达标与减少低血糖风险一直是1型糖尿病治疗中的重点与难点。近年来，医疗技术的发展与相关研究的深入为低血糖防控提供了新依据与技术支持。本文基于最新临床证据，系统阐述了1型糖尿病患者群的低血糖发生现况、危害及防控策略，旨在强化1型糖尿病治疗中的低血糖防范意识，为优化血糖综合管理提供临床实践依据。
1型糖尿病（T1DM）患者胰岛功能差、血糖波动大、长期依赖胰岛素治疗，其发生低血糖的风险显着高于其他类型糖尿病患者群。低血糖直接危害机体健康甚至威胁生命，影响患者治疗的依从性与生活质量，因此是T1DM患者血糖达标的主要障碍。如何兼顾血糖控制目标和减少低血糖风险，则需要深入分析低血糖发生的临床特征，适时改变已有的治疗惯性，根据最新的临床证据制定相应的防控策略。
一、低血糖是T1DM降糖治疗中的常见并发症
胰岛素强化降糖是目前临床上治疗T1DM的主要方法，虽然有助于血糖达标及预防糖尿病相关慢性并发症，但低血糖的发生风险随之增高。美国着名的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）证实，胰岛素强化治疗组的严重低血糖发生率增高近3倍。近期一项全球多中心前瞻性观察研究显示，成人T1DM人群的低血糖患病率达83%，显着高于接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者群（46.5%），T1DM总体低血糖发生率达73.3次/人年，其中严重低血糖发生率为4.9次/人年[1]。夜间或睡眠时是低血糖的高发时段，且持续时间相对较长；DCCT研究中，55%的严重低血糖发生于睡眠时段。我国尚缺乏T1DM人群低血糖发生现况的大型流行病学调查。美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病学会联合发布声明，细化了低血糖的分级标准，规范评估并分析我国T1DM患者的低血糖发生情况，对于优化糖尿病自我管理具有重要指导意义。
二、低血糖严重影响T1DM患者的身心健康
1．低血糖对心血管系统的损伤：
低血糖可导致心脏复极化异常，影响心脏电生理活动，进而增加心律失常的发生风险。有研究发现白天低血糖时，T1DM患者出现异位心房激动的比例较高，而夜间则以心动过缓的发生率更高[2]，这可能与夜间交感肾上腺反应相对减弱而自主神经系统代偿性激活有关。夜间低血糖更易诱发缓慢型心律失常、室性心律失常甚至心脏骤停，这可能是导致T1DM睡眠中死亡综合征的重要机制之一[3]。此外，低血糖时交感兴奋性增强、儿茶酚胺及内皮素等大量分泌，引起血流动力学改变及心脏负荷增加，同时也引起血液黏滞度增加、血管内皮功能障碍以及大量炎症因子释放，从而促进动脉硬化的发生发展，导致局部组织缺血及微血管并发症进展[3]。有研究证实，严重低血糖显着增加T1DM心血管疾病的死亡风险[4]。
2．低血糖对神经系统及认知功能的损伤：
葡萄糖是脑组织的主要能量来源。低血糖可引发神经元功能障碍、诱导神经递质毒性作用、增加氧化应激，从而导致脑功能障碍。一方面，神经低血糖症直接影响机体的日常生活与工作，导致意外事故发生风险增加；另一方面，反复发作的低血糖及低血糖感知受损可能影响脑发育及认知功能。Kirchhoff等[5]报道了一例幼儿起病的T1DM患者因长期多次发生严重低血糖，导致成年后并发严重的顺行性遗忘症，大脑磁共振显示多处灰质及白质容量显着减少。相关脑功能研究亦证实，低血糖显着减低T1DM患者的工作记忆、语言记忆、注意力及执行能力，且合并低血糖感知受损者的认知功能受损较低血糖感知正常者更加严重[6]。此外，低血糖还显着增加T1DM人群的癫痫发病风险[7]。
3．低血糖对心理及生活质量的影响：
近20%的儿童青少年T1DM患者存在具有临床意义的焦虑症状[8]。低血糖时产生的不适体验、对重要器官的损伤以及不可预测的行为改变，不仅导致患者产生紧张焦虑及低血糖恐惧感，还促使患者家属也产生低血糖恐惧等负面情绪，严重影响患者及其家属的睡眠与生活质量[9]。此外，低血糖恐惧感促使患者及家属采取过度的规避反应，例如降低血糖控制目标、降低治疗依从性、不适当补充碳水化合物等，进而对血糖管理及疾病预后造成不良影响。
三、T1DM低血糖的防控策略
T1DM低血糖防控的基础在于全面评估血糖控制状况，明确相关诱发及危险因素，在糖尿病综合管理的各环节中兼顾强化降糖与减少低血糖。加强糖尿病教育及自我血糖监测是基础治疗措施，此后根据低血糖发生情况逐步优化血糖监测及胰岛素治疗方案，若经积极治疗仍存在较高风险者可考虑胰岛/胰腺移植治疗。
1．评估低血糖的发生风险与危险因素：
低龄儿童、老年人、长病程、既往低血糖病史是增加低血糖发生风险的不可控因素，应引起警惕并制定个体化降糖策略。对于低血糖发生的可控性危险因素，包括胰岛素治疗方案不当、不合理饮食运动安排、饮酒、低血糖感知受损，则应早期识别并调整，以尽可能降低低血糖的发生风险。此外，T1DM患者可能合并的其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎相关甲状腺功能减退症、炎性肠病、Addison′s病等亦可导致低血糖发生，必要时应完善检查并及时治疗。（1）应全面评价糖化血红蛋白（HbA1c）与血糖波动：早期研究显示，胰岛素强化治疗降低HbA1c的同时显着增加严重低血糖的发生率。近年来，随着血糖监测及治疗技术的发展，HbA1c与低血糖风险之间的相关性正逐步弱化。对比分析美国（T1D Exchange）和德国/奥地利（DPV）两个非同期的T1DM登记研究发现，DPV研究的HbA1c达标率显着高于早期T1D Exchange研究，但严重低血糖的发生率在两个研究人群中无明显差异[10]。另有研究提示，HbA1c与低血糖风险呈J型相关，过高的HbA1c亦增加低血糖风险[11]。因此，尽管HbA1c是评估长期血糖控制状况的金标准，但不能精确反映患者的低血糖风险，应结合每日血糖监测情况分析波动特征，及时识别低血糖风险。本课题组回顾性分析住院T1DM患者的持续葡萄糖监测（CGM）数据发现，低血糖指数（OR=3.0）、血糖标准差（OR=1.6）与夜间低血糖的发生呈独立正相关。（2）应评估低血糖患者的感知受损：T1DM患者主要依赖于交感-肾上腺系统进行低血糖时的反馈调节应答。然而，新近发生或反复发作的低血糖可逐步下调交感-肾上腺应答以及神经低血糖症出现的阈值，导致低血糖感知受损（impaired awareness of hypoglycemia，IAH），患者无前驱症状而迅速进入昏迷状态。调查显示，20%~40% T1DM患者存在IAH，其增加严重低血糖的发生风险6~20倍；而反复发作严重低血糖的患者中，近半数以上合并IAH[12]。早期识别IAH有助于低血糖的临床防治。目前，问卷调查是临床研究中最常用的IAH评估方法，以Clarke和Gold问卷使用较多。两种问卷可以单独或联合使用，对于判断T1DM患者的低血糖发生风险有一定借鉴意义。
2．加强糖尿病自我管理教育：
（1）低血糖教育。早期研究提示，严格规避低血糖的再次发生可有效逆转IAH。近年来，已有较充足的研究证据证实，针对低血糖的系统化教育项目以及心理干预教育项目有助于改善IAH，进而降低低血糖的发生风险。英国DAFNE项目对成人T1DM采取小组化糖尿病教育模式，系统性教授碳水化合物计算方法、血糖监测方法、及特殊情况下胰岛素剂量调整原则等[13]。随访1年发现，T1DM并发IAH的比例由39.9%降至33%，其中43%的IAH患者恢复了低血糖感知。欧洲BGAT及英国HyPOS研究亦证实，低血糖教育可显着提高T1DM患者的低血糖识别能力，降低了严重低血糖发生率[14]。因此，低血糖教育应作为T1DM患者教育的重要组成部分，尤其对并发IAH者，宜强化相关知识技能训练，尽可能帮助其恢复对低血糖的感知，从而降低低血糖的发生风险。（2）合理安排运动。运动过程中及运动后，低血糖发生风险均会增高，与运动类型、强度、运动时段、持续时间等密切相关。运动所致迟发性低血糖风险可延续至运动后7~11 h，高强度运动甚至可延长低血糖的发生时间至24 h以后[15]。下午较清晨运动可能增加迟发性低血糖的发生风险。有研究发现，青少年T1DM患者下午进行中-高强度锻炼后，夜间及次日低血糖风险明显增高，低血糖的发生时间持续至运动后32 h[16]。医护人员可参考T1DM运动管理的相关指南共识，指导患者根据运动计划调整胰岛素剂量，适量补充碳水化合物，以减少血糖波动、降低低血糖发生风险。
3．强化血糖监测：
血糖监测是T1DM综合管理的重要组成部分。目前，通过传统的毛细血管血糖测定进行自我血糖监测（SMBG）仍是多数患者的常用方式，具有经济、可靠、便捷等优势。国内外指南推荐，大多数T1DM患者每日应至少3~5次SMBG，特殊情况下（运动前、疑似低血糖、低血糖发生前后等）须加强血糖监测频次。此外，医护人员应指导患者进行规范化的血糖记录，有助于分析血糖变化特征，调整治疗方案。本课题组回顾性分析住院T1DM患者的七点末梢血糖谱发现，空腹血糖≤5.8 mmol/L、晚餐后血糖≤8.2 mmol/L、睡前血糖≤6.7 mmol/L时提示夜间低血糖的风险增加，基于餐前末梢血糖的变异度建立夜间低血糖的预测模型亦显示出较高的特异度和敏感度。
CGM可提供连续全面的血糖信息及血糖波动趋势，发现末梢血糖监测不易检测到的低血糖。与回顾性CGM相比，实时CGM在提供实时血糖信息的同时，还具备低血糖报警及预警功能，可更有效地协助患者预测并及时纠正低血糖。美国HypoDE研究对每日多针胰岛素治疗且合并IAH的T1DM患者采用实时CGM干预，结果显示其低血糖发生率下降达72%，夜间低血糖发生率亦明显降低[17]。瑞典GOLD-3研究证实，实时CGM组的白天低血糖、夜间低血糖发生频率及持续时间均显着低于SMBG组[18]。
扫描式葡萄糖监测（flash glucose monitoring，FGM）是一种免指血校正、使用时长14 d的新型动态血糖监测技术，较之CGM使用方便、花费低。目前，FGM是否有助于降低T1DM低血糖风险仍缺乏一致性证据。在血糖控制较好的成年T1DM人群中，FGM较SMBG显着减少低血糖发生，平均低血糖时间下降38%[19]。然而，针对儿童青少年T1DM的观察性研究尚未观察到FGM减少低血糖的疗效。一项针对低血糖感知受损T1DM患者的随机对照研究则显示，CGM在减少低血糖发生及低血糖恐惧方面优于FGM[20]。未来的研究尚需优化试验设计，针对不同临床特征的T1DM人群确立最佳的血糖监测方式。
4．优化胰岛素治疗方案：
自19胰岛素被首次分离鉴定，胰岛素制剂及相关释药系统的研发经历了多次重大突破。胰岛素类型从动物胰岛素发展至基因重组人胰岛素、人胰岛素类似物，给药方式从普通注射器注射发展至笔型胰岛素注射器及胰岛素泵注射，口服给药、吸入给药方式也不断更新改进，这为临床治疗方案的制定提供了更多选择。
胰岛素类似物是由基因工程技术研制而成，通过修饰人胰岛素肽链改变其理化特征，使其药代动力学特点更接近内源性胰岛素的分泌模式。近期有Meta分析证实，速效胰岛素类似物较短效胰岛素进一步改善T1DM患者的血糖控制，同时有效减少总体低血糖、夜间低血糖及严重低血糖发生风险[21,22]；长效胰岛素类似物较中效鱼精蛋白锌胰岛素亦显着降低夜间低血糖风险。此外，新型超长效胰岛素具有更长、更平稳的作用时间，较长效胰岛素类似物进一步减少低血糖的发生[23]。因此，国内外最新指南均推荐大多数T1DM患者应优选胰岛素类似物降糖治疗，以尽可能减少低血糖风险。
胰岛素泵采用人工智能控制的胰岛素输入装置，通过持续皮下胰岛素输注（CSII）的方式，模拟生理性胰岛素分泌模式。一项纳入30 579例各年龄段T1DM患者的Meta分析显示，与每日多次胰岛素注射相比，传统CSII显着降低HbA1c水平并减少严重低血糖发生率[24]。近年来，胰岛素泵逐渐向闭环式革新，融入了CGM与血糖感应、胰岛素剂量计算及反馈调节系统，可实时感知血糖并自动调整胰岛素输注，人工胰腺装置日趋成熟。目前，混合闭环胰岛素泵已在美国上市。前期临床研究证实，闭环胰岛素泵较传统CSII显着降低夜间低血糖的发生及持续时间[25]。双激素闭环胰岛素泵模拟生理状态下的胰岛工作模式，通过同步调整胰岛素及胰高糖素输注，将更有利于T1DM人群的低血糖防治。
5．胰腺或胰岛移植治疗：
胰腺或胰岛移植通过植入正常胰岛组织完全或部分重建生理性胰岛β细胞功能，恢复葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式。目前，胰腺-肾脏非同步或同步移植方案的5年胰腺存活率达70%~85%，胰岛移植方案的5年胰岛存活率为50%[12]。移植胰腺或胰岛存活的患者可完全脱离胰岛素，并维持正常血糖，消除或减少低血糖，阻止甚至逆转糖尿病相关并发症的发生进展，从而为患者带来长期获益。
胰腺或胰岛移植是目前唯一能逆转低血糖相关自主神经衰竭、恢复低血糖感知及拮抗调节机制的治疗方法，可大幅度降低甚至完全消除T1DM患者的低血糖风险。有研究证实，胰腺或胰岛移植后的T1DM患者在血糖下降时，其内源性胰岛素分泌减少，胰高血糖素、肾上腺素水平增加，低血糖相关的自主神经反应明显恢复[12,26]。T1DM合并严重低血糖及IAH的患者在接受胰岛移植1年后，82%患者实现HbA1c达标且无低血糖发生，该成功率在移植后2年仍维持在70%[12]。
然而，组织器官来源不足、手术相关创伤及并发症、免疫排斥、治疗花费大限制了胰腺或胰岛移植技术在临床的推广应用。美国ADA指南推荐，胰腺移植主要适用于需接受肾脏移植的糖尿病患者，或者经强化血糖管理后仍反复发作糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖的患者；对于合并IAH且反复发生三级低血糖的T1DM患者，可考虑胰岛移植治疗[27]。
综上所述，血糖是T1DM临床诊疗中的常见问题，不仅直接危害身心健康，也是影响血糖达标的主要限制因素。近年来，糖尿病治疗与监测技术的发展为T1DM血糖管理提供了较大的提升空间。医护人员应结合最新临床证据，将低血糖防控理念渗透到血糖管理各环节中，根据T1DM患者低血糖发生的临床特征，逐步整合低血糖教育、动态血糖监测、闭环式CSII及胰岛/胰腺移植技术，制定个体化、多方位、阶段式的低血糖防控策略，努力实现T1DM血糖平稳达标，改善患者生活质量及疾病预后。
来源：中华糖尿病杂志
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