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背景：
清醒开颅术(AC)是一种被公认切除大脑语言区附近脑肿瘤的麻醉方法。清醒开颅术的实现可采用多种麻醉技术，从伴或不伴机械通气的“睡眠-觉醒-睡眠”（AAA）技术，到仅采用头皮局部麻醉而保持患者清醒的方法不一而足。在不同的手术阶段，所需的镇静和镇痛水平各不相同，但最重要的是，患者需要在脑功能定位过程中保持清醒。不同的静脉镇静剂已被用于清醒开颅术;对于清醒镇静或监护麻醉的管理，许多麻醉医生会选择丙泊酚和超短效阿片类药物如瑞芬太尼的联合使用。然而，在没有气道保护的清醒开颅术中，异丙酚联合阿片类药物的方法与术中气道和呼吸相关并发症的发生相关，并可能同皮层定位期间患者的合作不良有关。基础 研究表明右美托咪定通过自然睡眠途径发挥镇静作用。由于清醒开颅术一方面在开颅过程中有着疼痛刺激较强的阶段，在该阶段需要较深的镇静，另一方面需要患者在功能定位时有充分的合作，。右美托咪定这种独特的镇静状态可能对清醒开颅术有用，本研究的目的是比较右旋美托咪定与丙泊酚-瑞芬太尼为基础的技术在清醒幕上脑肿瘤切除术中的差别。我们的假设是2者在清醒开颅术术中镇静的有效性和安全性方面没有差别，在保证术中皮层定位方面也具有可比性。
方法：本研究为前瞻性，双盲随机对照临床试验，共纳入加拿大多伦多健康网络大学多伦多西部医院50例接受清醒开颅术治疗的成人患者，纳入标准：年龄≥18岁，ASA分级I-III的患者，采用清醒镇静技术，行选择性清醒开颅切除幕上脑肿瘤的患者。排除标准为严重心血管和呼吸道疾病(ASA分级≥IV级),怀孕,对所使用的药物过敏,酒精或药物滥用,以及预期沟通困难的患者。患者被随机分为右美托咪定组（DEX组，n=25）和异丙酚瑞芬太尼组（P-R组，n=25）。麻醉实施：手术前不用术前用药，患者随机接受右美托咪定(DEX组)或丙泊酚-瑞芬太尼(P-R组)输注。右美的负荷剂量是1µg/kg ( 输注时间超过10分钟),然后给予持续输注维持(剂量范围从0.2 - 1µg/kg/h)。P-R组则分别持续输注异丙酚25 - 150ug/kg/min和瑞芬太尼0.01 - 0.1µg/kg/min。根据改良警觉镇静评分()，调整手术阶段(定位除外)研究药物的剂量，以达到OAA/S 2-4分的目标镇静水平。常规给予无创血压，外周氧饱和度，心电图监测，吸氧4L/min, EtCO2数值在吸氧端采集)，有创血压监测和导尿管置入根据需要进行，患者进入手术室后建立外周静脉通路,每个患者给予芬太尼50µg静脉注射。然后按照各自的镇静方案开始进行药物输注。大约10分钟后，神经外科医生用局部麻醉药(2%利多卡因加1:20万肾上腺素)浸润头钉(Sugita frame)钉入部位。麻醉医生用0.25%布比卡因加1:20万肾上腺素，在切口周围行环形浸润。在上述过程和开颅过程中，当患者自诉疼痛，DEX组增加右美托咪定的输注剂量，P-R组可增加瑞芬太尼的输注剂量，有必要时可给予芬太尼25-50ug。当2组患者出现镇静不足时，首先采用增加各组药物剂量的方法，如无效，可给予丙泊酚20-30mg进行补救。行皮层定位前10分钟停用丙泊酚，减少右美托咪定和瑞芬太尼输注剂量。在皮层定位期间，DEX组维持右美最小输注速度(0.1 - -0.4µg/kg/h)，P-R组维持瑞芬太尼最小输注速度(0.01 - -0.05µg/kg/min)。由神经外科医生在相应皮层放置电极，对运动、感觉和语言功能区进行定位，麻醉医生观察患者面部、手臂或腿部的任何运动。确定运动功能区的方法是让患者抗阻力移动他们的手(手指)或脚(背屈)，测试感觉功能区的方法为让患者描述任何的感觉异常，测定语言功能区的方法为让患者连续数数或描述所看到的图片，如患者出现表达障碍，则电极刺激的区域为语言相关区。大脑定位时间约为10分钟，在此后的肿瘤切除阶段和关颅阶段，恢复原药物输注速度。术后，患者在术后恢复室(PACU)监护2小时后转入病房或日间外科病房。在PACU中，患者的术后疼痛按照标准方案进行治疗。如出现恶心、呕吐，则静脉给予昂丹司琼4 mg或苯海拉明50 mg或胃复安20 mg或地塞米松4 mg。预后评分：主要的预后指标是术中皮层定位的质量。采用10分制数字评分量表(NRS)对患者的协作能力和实施皮层定位的能力进行评估(0 =不满意;10 =优秀)。当NRS评分≥8时，皮层定位被认为是成功的。使用改良警觉镇静评分（OAA/S）记录皮层定位时和整个手术过程中的镇静水平。使用视觉模拟量表(VAS)，评估患者的疼痛程度(0=no;1 - 3 =轻度;4 - 6 =中等;7-10 =剧烈疼痛)和焦虑程度(0-1 =无或轻微;2 - 3 =中等;4 - 5 =严重焦虑)。上述评估在整个手术过程中的12个时间点依次重复进行(T0,基线;T1,头钉置入;T2, T1后5min;T3，切口局部进行麻醉浸润;T4,划皮;T5，开颅(磨骨);T6,硬脑膜打开;T7，皮层定位;T8，开始肿瘤切除;T9，T8后30分钟;T10，缝皮;T11, 进入PACU;T12, T11后120分钟)。次要观察指标包括不良事件的发生率，如呼吸抑制或气道阻塞、血流动力学不稳定、未能提供足够的镇痛，以及所有术中和术后即刻并发症。记录12个连续时间点（T0-T12）的心率（HR）、平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SPO2）和呼吸频率（RR）。术后2小时和24小时，使用便携式心理状态调查表（SPMSQ27；补充数据，表S1）测试患者的记忆和认知功能。数据处理：使用SAS统计软件9.3版（SAS Institute，Cary，NC，USA）进行分析。所有分析都是在改良意向治疗集上进行的，包括了在术中评估中具有基线值的所有患者。用wilcoxon秩和检验比较DEX组和P-R组的连续变量和单变量的差异，用X2检验对分类变量进行比较。对于连续变量，数据以平均值（SD）或中位数（25–75%四分位数区间（IQR））表示；对于分类变量，以计数百分比表示。对疼痛，镇静和焦虑评分的组间差别，采用单因素方差分析进行比较；对MAP, HR, RR, and S pO2在不同时间点间的比较采用重复测量的方差分析进行比较。P＜0.05被认为具统计学意义。
结果：10月至12月期间， 104名患者进入了筛选（见图1）。随机分组前，54例患者被排除。其余50例患者被随机分为DEX组（n=25）和P-R组（n=25），无患者失访，但是DEX组的两名患者被排除在分析之外，原因是其中一名患者的分配不正确，另一名患者在手术开始时应外科医生的要求被转为全身麻醉。术中患者接受药物总剂量[平均值（SD）]为：芬太尼[DEX组,119(53)µg;P-R集团,89(39)µg)、异丙酚(DEX组160 (110)mg;P-R组596(531)mg]
DEX组与P-R组患者年龄、体重、身高、性别、术前ASA身体状况、合并症、麻醉时间无明显差异。在行幕上肿瘤切除术时，所有患者均成功实施了皮层定位，2组间在反映能否完成皮层定位的NRS评分上无统计学差别。DEX组和P-R组在镇静效果方面相似（见图-2）。围术期疼痛和焦虑、术后认知功能，患者满意度和术后回忆水平在2组间没有统计学差异。两组患者术中、术后心血管、神经系统或其他不良事件的发生率无差异。P-R组呼吸系统不良事件的发生率明显高于DEX组（分别为20% vs 0%，P=0.021）。这些事件均为短暂的气道阻塞和呼吸暂停，都发生在置入头钉期间或之后，手术部位覆盖之前。与P-R组相比，DEX组在整个手术过程中心率更低，然而，心率比基线下降不超过20%（见表-2）。P-R组有4例患者术中出现精神运动性躁动（n=1）或情绪不安（n=3），其中1例用咪唑安定治疗。DEX组中有一名患者抱怨“太清醒”。DEX组在皮层定位（n=2）和肿瘤切除（n=1）过程中出现癫痫发作，通过在大脑表面注射冷盐水和异丙酚快速静脉注射治疗后停止。
图2在连续时间点（T0–T12）评估了改良的观察者警觉/镇静（OAA/S）量表（数值）、视觉模拟疼痛量表（VAS疼痛，数值）和视觉模拟焦虑量表（VAS焦虑，数值）。
表2显示了术中不良事件的分布。与P-R组相比，DEX组需要干预的呼吸系统不良事件的总发生率较低（分别为0%和20%，P=0.021）。
讨论：
在这项前瞻性、随机、双盲对照研究中，右美托咪定镇静与丙泊酚-瑞芬太尼为基础的清醒镇静方法相比在术中皮层定位质量和镇静效果方面相似。两组患者术中、术后心血管、神经或其他不良事件的发生率无差异。然而，P-R组呼吸系统不良事件的发生率明显高于对照组。右美托咪定能产生一种协同的镇静效应，病人很容易从睡眠状态过渡到清醒状态，在被唤醒时完成任务，并在没有受到刺激时回到睡眠状态。Bekker和他的同事在2001年首次报道了右美托咪定在唤醒开颅中的应用。最近的一个病例报告和数个清醒开颅肿瘤切除的病例系列提倡一种基于头皮神经阻滞和右美托咪定的麻醉方法。另一项研究比较了右美托咪定联合瑞芬太尼与异丙酚联合瑞芬太尼在AC期间应用的差异，使用包括全身麻醉和气管插管的“睡眠-清醒-睡眠”技术。他们发现两者都是有效和安全的；但是，用右美的患者从睡眠状态恢复到唤醒状态的时间更短。在我们的研究中，短暂的唤醒时间很可能是由于大脑定位前相对较低的镇静水平和相对较短的手术时间导致。我们发现P-R组的气道和/或呼吸不良事件发生率较高。事实上，非插管患者清醒镇静的主要安全问题是气道损害、低通气和氧饱和度降低。AC期间使用的大多数麻醉剂都与某些呼吸抑制有关。在一项对接受不同镇静药物的内窥镜检查的系统综述结果提示：包括右美托咪定在内的所有药物都导致了一定程度的气道塌陷。因此,单独使用右美可能不会引起呼吸频率下降或肺换气不足,但当它同另一个药物合用时,可能导致咽部肌肉松弛而引起气道阻塞。血压和心率的降低是右美托咪定最常见的心血管效应。临床显着的低血压(45%)和心动过缓(14%)与右美托咪定输注有关，10%和3%的患者可能需要医疗干预。据报道，在接受AC肿瘤切除术的患者中，有高达13%的患者在术中癫痫发作，这种风险在皮层定位过程中尤其高(20%)。在动物模型中，右美托咪定可降低癫痫发作阈值。然而，关于其对人类脑电图的影响的数据还很有限。几项对癫痫患者的临床研究表明，右美托咪定并不会降低癫痫发作的几率。在我们的研究中，术中癫痫发作仅发生在DEX组(n=3)。进一步的研究应该阐明右美托咪定是否对癫痫发作阈值有直接影响，或者是否因缺乏丙泊酚等保护剂的作用使DEX组患者更容易在清醒开颅期间发生癫痫发作。目前的研究有一些局限性，应该加以考虑。虽然收集术中数据的患者、外科医生和研究人员对组的分配是不知情的，但出于患者安全的原因，不可能使管理患者的主治麻醉师完全不知情。样本量仅根据主要结果指标（术中皮层定位质量的NRS）计算；对于本研究中报告的许多其他结果变量，可能需要更大的样本量来揭示组间的潜在差异。
“神麻人智”点评
电生理监测的进展使大多数神经外科手术可以在全身麻醉下实施，但对于优势半球侧的语言区及其附近的手术，为最大程度地切除肿瘤同时保留患者的语言功能，唤醒开颅术是较好的选择。MAC（monitored anesthesia care）技术是唤醒开颅术中被常用的一种技术。完善的局麻镇痛技术和术中使用恰当的药物给予患者良好的镇静是该技术的2个重要基石。经典的局麻方法是行帽沿状环形局部浸润，其局麻药物的用量较大，相对于该种方法，近期被应用较多的为头皮神经阻滞的方法，通过阻滞三叉神经的数支浅表的分支（眶上神经，滑车上神经，颧颞神经，耳颞神经，枕大神经和枕小神经）可以用较少的局麻药量达成类似的头皮镇痛，而本文作者采用的是在手术切口周围环状封闭，这种方法所用的局麻药用量也较少。静脉应用镇静和镇痛药物的目的是最大程度上改善患者的舒适度，药物的选择一方面需考虑到有效性（良好的镇静镇痛效果，维持时间短从而有利于患者的恢复），另一方面要保证其安全性。丙泊酚联合瑞芬太尼的方案被许多医疗中心采用，这2个药物具有持续输注半衰期短，可控性好的特征。右美托咪定虽然在药代动力学上并不具有优势（其持续输注半衰期随着输注时间的延长，明显增加），但其药效学特征和它所特有的协同镇静的特性令其在唤醒开颅术中赢得了一席之地。本文作者选用了以右美托咪定为主的方案并同丙泊酚、瑞芬联合方案进行比较，得出以右美托咪定为主的方案具有呼吸系统不良反应发生率较低的特点，此外，也有小样本的系列病例报道在清醒开颅患者中使用右美托咪定复合瑞芬太尼方案要优于丙泊酚瑞芬太尼方案。但我们也注意到，在本研究中，以右美托咪定为主的方案并非指的是仅使用右美和阿片类药物的方案，在该研究中DEX组使用的丙泊酚补救量平均为160mg，即便如此，DEX组中仍有一名患者抱怨“太清醒”。有关右美托咪定在清醒插管操作中应用的研究提示：即便给予较大剂量的右美托咪定，仍有40%的患者对内镜操作有知晓。因此，我们中心采用的是联合使用丙泊酚(TCI),瑞芬太尼（TCI）和右美托咪定的方案，在我们的方案中，右美的定位仍是辅助用药，而非主要用药。
（编译：贾琪；述评：车薛华）
原始文献：Goettel N, Bharadwaj S, Venkatraghavan L,et al. Dexmedetomidine vs propofol-remifentanil conscious sedation for awake craniotomy: a prospective randomized controlled trial. Br J Anaesth. Jun;116(6):811-21. doi: 10.1093/bja/aew024. Epub Apr 20.
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