李建军教授
他汀对于降低LDL-C以及动脉粥样硬化的防治中的地位已毋庸置疑，不同类别的他汀降脂幅度以及有一定的差异，但无论是降脂幅度亦是不良反应发生风险都与剂量有着密切联系，分析他汀常见的不良反应，提示我们应根据降脂需求以及特殊人群的耐受选择合适的他汀药物及种类。含有天然他汀的红曲制剂血脂康可用于对化学他汀不能耐受患者，由于被越来越多的研究证实而受到国内外的关注。
目前，临床上常用的物众多，包括他汀类、烟酸类、贝特类以及天然药物如血脂康，下面就他汀类药物的与安全性进行阐述。
他汀类药物降脂疗效
他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防中的地位稳固。在过去的20余年里，多个临床试验涉及170,000名参与者证明他汀类药物治疗对降低心血管疾病发挥了持久有益的作用。他汀类药物的这种效应除了与降低胆固醇浓度相关外，还归因于抗炎、抗氧化、修复损伤内皮、稳定粥样硬化斑块、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。
他汀类药物的种类主要包括天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀），其主要药理作用是通过对HMG-CoA还原酶的抑制，使胆固醇合成减少，血清和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白（LDL）受体活性提高，加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL-C水平。
他汀对LDL-C降低的幅度受他汀的种类、血脂基线水平、生活方式以及不同人群敏感性的因素影响。在第40届欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会发表的COMETS研究初步结果显示，10mg的阿托伐他汀降低36%，10mg瑞舒伐他汀可降低42%的LDL-C含量，10mg普伐他汀可使LDL-C水平下降17.19%。中国二期临床研究和近期完成的国际多中心Ⅱ期临床研究显示，常规剂量血脂康（1200mg/d）,8周可降低LDL-C含量28%[1]。
虽然他汀降低LDL-C存在明确的量效关系，长期应用可保持疗效,但也可能出现疗效减退的“逃逸”现象。他汀初始剂量能使LDL-C降低20％～30％,而剂量倍增仅能使LDL-C再额外降低5％～7％(平均6％，通称为“他汀6规则”)[2]。4S芬兰亚组研究表明，患者胆固醇吸收增加，心血管事件发生率也升高，直至他汀对心血管保护作用消失。这种长期他汀治疗中胆固醇升高的逃逸现象还需进一步研究。
因此，降脂治疗中依靠增加他汀类药物剂量进一步获得的降脂疗效有限。随着他汀降低LDL-C作用的研究日益增多，“他汀逃逸”现象也提示我们，应根据患者基线水平以及靶目标选择适合的他汀药物和剂量，避免任意或长期超常规剂量使用。
他汀类药物安全性
他汀的应用必须长期坚持才能获得临床益处，因此需要注重长期用药的安全性。《ESC/EAS血脂异常管理指南》指出，超过1/3的患者在一年内停止调脂治疗，不耐受他汀是这些患者不能长期调脂并从中充分获益的主要原因。他汀类药物的不良反应主要包括肌病、肝酶升高以及对血糖的影响等。
首先是他汀对于肝酶的影响，《中国成人血脂异常防治指南》[3]将胆汁淤积和活动性肝病列为使用他汀类药物的禁忌证。此外也指出：有0.5%～2.0%的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，且呈剂量依赖性，减少他汀剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀后，转氨酶不一定再次升高。因此美国食品与药物管理局（FDA）于更新了他汀类药物安全信息，推荐患者在接受他汀药物治疗前，以及随后根据临床指征进行肝酶监测。因此，临床医生应严格选择他汀大剂量使用的适应人群，减少长期干预的医患负担，提高患者依从性。
他汀可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。横纹肌溶解是是他汀最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。值得我们注意的是，虽然他汀类药物相关临床试验中，肌病发生率低于1%。但这一数字远远低于临床实际发生，这是因为，临床试验入选标准通常排除了可能出现药物间相互作用或存在其他合并症的高危患者，而在临床实践中，却不能排除这部分患者。不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右。有些患者无肌肉不适而有轻至中度的CK升高，由于CK升高不具特异性，与药物的关系须仔细分析后判定。单用标准剂量的他汀治疗较少发生肌炎，但当使用大剂量他汀或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率显著增加。
他汀对血糖的影响也不容忽视。这一发现源于在JUPITER研究中，发现与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了27%。PROVE-ITTIMI22试验旨在评估急性冠状动脉综合征患者服用大剂量他汀是否能够降低心血管事件的复发率，该试验发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。随后进行的对包括91,140例受试者和57,593名受试者分别13项和6项的他汀类药物试验进行的两项荟萃分析，结果均提示他汀类药物可使新发糖尿病风险升高[4]。临床上医生对老年人和体重超重者处方他汀时尤其注意，并应选择合适剂量的调脂药物。
综上，他汀不良反应发生除了药物间的相互作用外，大剂量或增大剂量会使这种风险显著升高。对于高危和极高危人群，临床上经常出现增大剂量使用。而PROVE-ITTIMI22、JUPITER等循证医学研究证实，增大他汀剂量，LDL-C降低幅度的增加收效甚微，却导致不良反应发生风险明显增大。
PROVEIT-TIMI22研究显示，尽管用大剂量他汀类药物使LDL-C＜70mg/dL，TG≥200mg/dL，但患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（＜70mg/dl），高TG（≥200mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG＜40.68mg/dl的患者增加27％[5]。因此提示我们，单纯依靠增加他汀类药物的剂量不是强化降脂治疗的唯一方法，也不是最好的方法。作为东方人，降脂治疗的合适剂量甚至药代学与西方人可能会有所不同[6]。因此更不不宜为片面追求LDL-C的降幅而过度加大剂量。
目前，在欧美国家，对于他汀不耐受患者转换为天然药物红曲制剂血脂康治疗后疗效及安全性逐渐被临床验证，同时CCSPS结果也显示出了此类药物对冠心病患者的较大获益和良好安全性，因此，越来越多医学专家在关注血脂康调脂防治冠心病作用的同时，还对血脂康疗效的多向性和安全性开展了深入的研究。
作为唯一中国人群长期降脂安全性证据：中国冠心病二级预防研究（CCSPS）平均使用临床常规剂量（1200mg/d）血脂康4.5年，最长8年的治疗者中不良反应的发生以及实验室检查指标如肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和肌酸激酶(CK)等异常情况与安慰剂类似[7]，而且在老年人、糖尿病亚组分析中，在取得良好获益基础上也具有同等安全性。尤其是值得注意的：在肝酶轻度升高的患者，入组使用血脂康后，在长达4年的时间内，肝功能没有恶化，而逐渐趋于正常[8]。血脂康的国际多中心Ⅱ期临床研究中，证实血脂康在中美人群中具有同样的安全性，并且加倍剂量（2400mg/d）具有同等耐受性。
诸多研究证实，不能耐受他汀的患者可以很好地耐受红曲。第60届美国心脏病学会（ACC）年会上，费城大学医学院临床流行病学中心的艾伯特（StevenC.Halbert）的研究评价了对其他他汀不能耐受而发生肌痛的患者对红曲与普伐他汀的耐受性。研究结果表明，红曲组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了30%，普伐他汀组降低了27%。由此，研究者认为，与普伐他汀相同，先前不能耐受他汀的患者可以很好地耐受红曲，并且LDL-C降低达到了相同的程度[3]。宾夕法尼亚大学医学院贝克尔（DavidJBecker）等的一项研究发现，红曲制剂对于不耐受他汀类药物的患者来说，可能是一种很好的替代品。患者服用的红曲制剂中，洛伐他汀含量只有6.12mg/d，远低于标准剂量（20～40mg），而LDL-C降低效果却非常好。
综上所述，不同类他汀的降脂疗效和安全性虽然各有不同，但均应遵循不同靶目标谨慎选择，避免随意或长期超常规剂量使用。天然药物血脂康有效降低LDL-C28%，并具有全面调节血脂谱，且具有良好的安全性，适用于轻中度血脂异常患者或他汀类药物不能耐受的血脂异常患者。同时，血脂康的应用也受到越来越多国内外临床医生的关注！
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