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七氟醚为临床常用吸入麻醉药，经呼吸道进入体内后主要以原型经肺泡排出体外，约5％在肝脏内经细胞色素P450亚型2 E1为主的肝酶作用进行一系列生物转化[1]，生成六氟异丙（HFIP )及无机氟离子。约85％的HFIP与葡萄糖醛酸结合，形成结合型HFIP从尿中排出，仅有约15％的HFIP以游离形式存在于体内[2]。已有研究表明，大鼠HFIP最低肺泡有效浓度（MAC）仅为0.0044％[3]，约为七氟醚MAC（2.5％[4]）的1/568[5]，且具有较高的组织/气分配系数[3]，极易在体内蓄积。七氟醚麻醉苏醒期躁动的发生率较高[6]，原因可能与其血/气分配系数（B/G）小，苏醒迅速有关，亦可能与其代谢产物HFIP的部分麻醉作用有关，但尚存争议。本研究拟比较吸入不同浓度七氟醚患者全血游离HFIP 醇浓度及其与苏醒期躁动的关系，为临床提供参考。 1资料与方法 病例选择及分组本研究方案已获川北医学院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。选择川北医学院附属医院9月至12月拟行腹腔镜胃肠道手术患者40例，年龄18～64岁，ASA 分级Ⅰ或Ⅱ级，性别不限，BMI 18～25 kg/m-1，预计手术时间约3 h，无循环系统、血液系统、中枢神经系统或精神疾病史，术前 2 周无吸烟史、未见呼吸道感染，Hb 110～150 g/L，Hct 35％～45％，肝肾功能、电解质未见异常。术前3个月内无七氟醚麻醉史，无酒精和药物滥用史。采用随机数字表法分为不同吸入浓度七氟醚组：0.86％组（S1组，n＝13）、1.71％组（S2组，n＝14）和2.57％组（S3组，n＝13）。 2麻醉方法 入室后常规监测无创动脉压、心电图及脉搏血氧饱和度。开放外周静脉和中心静脉通道，控制室温22 ℃。静脉注射咪达唑仑 0.1 mg/kg、瑞芬太尼2 μg/kg、依托咪酯 0.3 mg/kg及顺式阿曲库铵 0.15 mg/kg行麻醉诱导及气管插管，连接呼吸机行机械通气，氧流量 2 L/min，潮气量 8～10 ml/kg，通气频率12-16次/min，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。麻醉维持：S1组、S2组及S3组分别吸入相应浓度七氟醚（批号：16092631，上海恒瑞医药有限公司），使用PM-9000麻醉气体监测仪监测呼气末七氟醚浓度。手术开始即靶控输注瑞芬太尼（靶浓度4～6 ng/ml）及静脉输注丙泊酚（4～12 mg·kg-1·h-1）、顺式阿曲库铵0.1 mg·kg-1·h-1，维持 BIS 值40～60[1]。吸入七氟醚3 h时即关闭其挥发罐，调节氧流量至大于或等于分钟通气量以避免重复吸入。若此时手术未结束可继续使用丙泊酚及瑞芬太尼，直至手术结束。术中输液量为10 ml·kg-1·h-1，晶体液∶胶体液2∶1，维持循环稳定，术中心率、血压波动幅度超过基础值20％的患者，排除本试验。 3麻醉恢复期处理 手术结束前 20 min停用顺式阿曲库铵，手术结束即刻停用丙泊酚、瑞芬太尼，静脉注射芬太尼1～2 μg/kg。术后常规静脉注射新斯的明0.02 mg/kg拮抗残余肌松。手术结束后每2 min呼唤患者姓名，待患者自主呼吸恢复，能按指令睁眼或点头，则拔除气管导管，送入麻醉复苏室继续吸氧。记录自主呼吸恢复时间、按指令睁眼时间和拔除气管导管时间（自手术结束开始计时）。于气管拔管后 4 h内行Ricker镇静-躁动评分（SAS）[8]和疼痛视觉模拟评分（VAS）[1]。SAS 评分总分7分，4分以下为无躁动，5分以上即可诊断为躁动。若出现躁动，则静脉注射丙泊酚 0.25～0.50 mg/kg。VAS 评分总分为10分，当 VAS 评分≥4分即为中度疼痛，立即静脉注射芬太尼1～2 μg/kg。记录躁动和中度疼痛的发生情况。血液样本采集及指标测定采用20 ml肝素水抗凝玻璃空针分别于吸入七氟醚30 min、1、2和3 h及停止吸入后1、3和5 h时采集中心静脉血样7 ml。采用GC7890 A气相色谱仪（Agilent公司，美国）注射器顶空二次平衡法测定七氟醚和 HFIP 的 B/G，并计算全血七氟醚和游离HFIP浓度。本实验测定条件：色谱柱（Agilent19091J-413）：325 ℃、30.00 m×320.00 μm×0.25 μm；柱箱温度 45℃，氢离子火焰检测器温度 200℃，后进样口温度 100℃，氢气流速 30 ml/min，空气流速 150 ml/min，氮气流速 20 ml/min。B/G，并计算全血七氟醚和游离 HFIP 浓度。本实验测定条件：色谱柱（Agilent19091J-413）：325℃、30.00 m×320.00 μm×0.25 μm；柱箱温度45℃，氢离子火焰检测器温度200 ℃，后进样口温度100 ℃，氢气流速30 ml/min，空气流速150 ml/min，氮气流速20 ml/min。 4统计学处理 采用SPSS13.0软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，随机区组设计的计量资料比较采用单因素方差分析，重复测量设计的计量资料比较采用重复测量设计的方差分析；计数资料比较采用x2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。 5结果 3组患者一般情况和手术情况各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1 表1：三组患者一般情况和手术情况各指标的比较 3组咪达唑仑、依托咪酯、顺式阿曲库铵、芬太尼和瑞芬太尼用量、术中失血量、术中总输液量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。S1组和S2组丙泊酚用量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与S1组和S2组比较，S3组丙泊酚用量降低（P＜0.05），见表2。 表2：三组患者静脉麻醉药用量及液体出入量的比较（ ±s） 注：与S1组和S2组比较，aP＜0.05 本实验测得37℃条件下七氟醚和HFIP的B/G分别为0.66±0.05、453±16。S2和S3组全血七氟醚浓度随吸入时间延长而逐渐增加，停止吸入后浓度逐渐降低；全血游离HFIP浓度于吸入1 h时达峰值，后逐渐降低，停止吸入后浓度持续降低（P＜0.05）。与S1组比较， S2组和S3组各时点全血七氟醚浓度升高，S3组各时点全血游离HFIP浓度升高，S3组吸入期间、停止吸入后1 h全血游离HFIP浓度降低（P＜0.05）；与S3组比较，S3组各时点全血七氟醚浓度升高，全血游离HFIP浓度降低（P＜0.05），见表3。 表3：三组患者各时点全血七氟醚和游离HFIP浓度的比较（％， ±s） 注：与S1组比较，aP＜0.05与S2组比较，bP＜0.05与前一时点比较，cP＜0.05 S1组和S2组自主呼吸恢复时间、按指令睁眼时间和拔除气管导管时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），S3组上述指标均较S1组和S2组延长（P＜0.05），见表4。 表4：三组患者麻醉恢复时间各指标的比较（min， ±s） 注：与S1组和S2组比较，aP＜0.05 3组躁动和中度疼痛发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。 表5：三组患者躁动和中度疼痛发生率的比较（％） 6讨论 本试验样本量根据预试验结果及多个样本均数比较的样本估计式来确定。本实验中七氟醚吸入浓度0.86％、1.71％和2.57％相当于0.5 MAC、1.0 MAC和1.5 MAC（不以年龄修正，MAC为1.71％）全血七氟醚和游离HFIP浓度是根据两者B/G结果计算而得，B/G指在一定温度和大气压条件下，麻醉药在血液相和气体相中平衡时的浓度比[10]。B/G常见的影响因素有年龄、温度、渗透压、Hb、白蛋白、球蛋白、脂质浓度等[11]，与静脉麻醉药物用量、吸入麻醉药浓度无关。本试验控制室温在22℃，研究对象年龄、血液生化指标及液体出入量无明显差异，排除了上述因素对试验结果的影响。本试验采用注射器顶空二次平衡法来测定七氟醚和HFIP的B/G，根据血液中挥发性麻醉药的药量（体积浓度）等于两次平衡后血液相和气体相中药量（体积浓度）之总和原理，使用气相色谱仪测出气体相该药的浓度，从而得出该药的B/G和血液浓度。该法已经广泛地应用于挥发性麻醉药B/G的测定，技术成熟，精确度较高[12-13]。 本研究结果发现，吸入不同浓度七氟醚1 h时全血游离HFIP浓度达峰值，其原因可能与体内七氟醚不断代谢生成新的游离HFIP有关，此时游离HFIP生成量大于排出量；其后全血游离HFIP浓度逐渐下降，可能因为部分游离HFIP转化成结合型HFIP经肾脏排出，且排出量大于生成量。对比3组全血游离HFIP浓度发现，七氟醚吸入浓度由0.86％升高到1.71％时，全血游离HFIP浓度随之升高，吸入浓度升高至2.57％时游离HFIP浓度未进一步升高，反而低于上述两种吸入浓度。该结果与本课题前期动物实验结果相吻合[14]，即吸入七氟醚浓度增加到一定程度时，全血游离HFIP浓度并不再增加，反而下降。出现上述现象可能有以下两方面的原因：（1）当体内七氟醚达到一定浓度时，与其代谢相关的酶细胞色素P450亚型2 E1活性受抑[15]，此时再提高七氟醚的吸入浓度不仅不能继续增加HFIP的生成量，反而可能因肝脏生物转化功能被抑制而降低七氟醚的代谢速率，进而减少HFIP的生成；（2）当七氟醚到达一定浓度时，肝脏有效血流量减少，肝脏清除率降低，对七氟醚的摄取减少，代谢率降低，HFIP的生成亦减少。已有实验证实，七氟醚吸入浓度达1.5MAC时，“肝动脉缓冲机制”受抑制，肝脏有效血流量下降，清除率降低[16]。 本研究结果表明，37℃下HFIP的B/G为453，表明HFIP在血液中的溶解度高，极易在体内滞留，导致从体内排出缓慢。本研究结果表明，S3组苏醒时间明显长于其余2组，主要与S3组所使用的吸入七氟醚浓度较高，苏醒期较多残留有关，但亦不排除少量游离HFIP的残留作用。本研究中虽然S3组七氟醚吸入浓度是3组中最高的，但全血游离HFIP浓度却是最低的，加之3组躁动发生率及中度疼痛氟醚吸入浓度是3组中最高的，但全血游离HFIP 浓度却是最低的，加之3组躁动发生率及中度疼痛发生率无明显差异，提示苏醒期躁动可能与游离HFIP无关。 综上所述，全血游离HFIP浓度随吸入七氟醚浓度的增大而升高，而吸入浓度到达2.57％时，游离HFIP生成明显受到抑制，全血游离HFIP浓度降低；游离HFIP与苏醒期躁动无明显关系。 7参考文献 [1] Kharasch ED， Armstrong AS， Gunn K， et al. 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