本文原载于《中华麻醉学杂志》第9期
在过去十几年间，腹腔镜手术量急剧增加。与开腹手术相比，腹腔镜手术后疼痛减轻，患者住院时间缩短，满意度提高[1]。然而建立气腹时腹腔压力升高可影响机体稳态，引起心血管、肺脏和肾脏等生理功能的改变。此外，研究表明气腹可能是引起术后肩部疼痛的重要因素之一[2]。虽然降低气腹压力可减轻患者术后疼痛，并降低腹腔镜手术相关并发症的发生，但不宜过低，不仅不利于术野显露，还会增加术中并发症或中转开腹术的机率[3]。
腹腔镜手术中术野显露程度的影响因素包括不可控性因素(如肥胖、妊娠史和腹部手术史等)和可控性因素(如麻醉相关因素、气腹压力及患者体位等)[4]。多项研究表明，深度肌松可改善不同类型腹腔镜手术中术野显露程度[1,5,6]。肌松程度常采用肌松监测仪4个成串刺激(TOF)监测：给予非去极化肌松药(如罗库溴铵)后，未达到或达到浅度肌松时TOF计数为4(表示TOF后出现4个肌颤搐)，神经肌肉接头的乙酰胆碱受体阻滞率低于75%；达到中度肌松时TOF计数为1-3，受体阻滞率75% ～ 90%；达到深度肌松时TOF计数为0，强直刺激后单刺激肌颤搐计数(PTC)≤2[7]。
神经肌肉阻滞常用于腹腔镜手术，可通过松弛腹壁肌肉，防止突发性的肌肉收缩，改善手术条件[9]，尤其是深度肌松，但可能导致术后残余肌松，延迟患者呼吸功能恢复，增加误吸的风险。舒更葡糖钠(sugammadex)的问世使得拮抗深度肌松成为可能，有助于防止残余肌松相关不良事件的发生[8]。
尽管如此，但腹腔镜手术中常规实施深度肌松，目前仍存在争议：Madsen等[10]的综述表明，几项低偏倚风险的临床研究证实深度肌松可改善术野显露程度及患者预后(如减轻术后疼痛)；而Kopman等[11,12]则认为目前并无强有力的临床证据支持腹腔镜手术可常规实施深度肌松，也无证据支持深度肌松优于中度肌松。
笔者首次采用系统性综述-meta分析法，就深度肌松改善腹腔镜手术中术野显露和临床转归的情况，进行系统评价。
方法
本系统性综述遵循PRISMA指南 [见补充材料的附录1(S1)]，方法学于7月27日在PROSPERO "国际前瞻性系统综述登记平台"预先详述并注册(注册号：CRD4042144)[见补充材料的附录2(S2)]。
研究方案修订
采用1-5分制代替0-100分制对术野显露程度进行分析。对Cochrane偏倚风险评估工具中的"其他偏倚风险"进行细化。分析时考虑以下方面：TOF计数是否进行校正；深度肌松是否定义为PTC≤ 2；中度肌松组术野显露不佳时是否追加罗库溴铵。为评价不同程度气腹压力对术后疼痛的影响，保证结果的稳定性，增加了敏感性分析。
文献检索策略
以"laparoscopic surgery(腹腔镜手术)"和"deep neuromuscular blockade(深度肌松)"为关键词，全面系统地检索PubMed、Embase、Cochrane library、ClinicalTrials.gov数据库和WHO ICTRP(12月1日)，检索策略详见补充材料的附录3(S3)。合并各数据库的检索结果，剔除重复的文献，查阅入选文献的参考文献清单，以补充此前未检索到的符合条件的文献。文献检索不限语种和发表日期，检索时间为8月3日，12月1日进行第2次检索时纳入1篇文献。
文献筛选
由两名研究者(M.H.B.和E.V.v.H.)根据标题和摘要独立完成文献初筛，根据全文进行第2轮筛选，最终决定是否入选。符合以下所有标准的文献纳入本次分析：(1)原始全文文献的数据无重复；(2)研究对象为成人；(3)将深度肌松与无、浅度或中度肌松进行了比较；(4)腹腔镜手术；(5)评价了术野显露程度。
观察项目
主要观察项目为术野显露程度。仅测量了皮肤至骶骨岬距离的研究纳入系统性综述，不纳入meta分析。次要观察项目为术后疼痛程度、中转高压气腹或开腹术情况、手术时间、术中并发症发生情况及住院时间。
试验特征及数据提取
收集以下资料：作者、期刊及发表年份，研究对象性别、年龄、体重、BMI、ASA分级、术中体位、手术类型、肌松类型、肌松程度、术野显露程度评分表、疼痛评分、中转开腹率、并发症发生率及观察时点。由M.H.B.和E.V.v.H.独立提取相关数据，意见不一致时通过二人讨论解决。若文献报告的数据包括均数、标准差、样本量，或可计算得出，则直接提取数据，若文献仅报告了标准误、极差或95%可信区间(confidence interval，CI)，则转化为标准差，进行meta分析。若数据不完整，则通过电子邮件联系作者以获得相关数据。
研究质量与偏倚风险评估
由M.H.B.和E.V.v.H.使用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对入选研究进行独立评价[13]。若对某些文献的偏倚风险评价存在分歧，则通过二人讨论解决。除了评估入选文献的偏倚风险外，还评估了入选文献的检验效能。
数据整合与meta分析
采用Review Manager软件(RevMan Version 5.3；the Nordic Cochrane Centre，Copenhagen：the Cochrane Collaboration，)进行数据整合与分析。在至少3项研究报告了充足数据的前提下才进行meta分析，计算所有研究中各观察项目的组间未校正均数差(均数差＝试验组均数－对照组均数)。术野显露程度记为1-5分(显露程度极差为1分，显露程度最佳为5分)。记录手术时间，以分钟为单位。术后疼痛程度评价采用11分制(0-10分)。在所有分析中采用随机效应模型对数据进行整合，以分析可能存在的异质性来源。报告的疗效评估结果以均数差及其95%CI表示。采用I2检验分析和报告各项研究间的异质性。分析至少10项研究时需作漏斗图，通过漏斗图的对称性评估发表偏倚。
亚组与敏感性分析
如可获得相关数据，则行亚组分析，探讨导致异质性的可能原因，并评价影响肌松改善术野显露程度的项目。亚组分析项目包括：气腹压力(标准气腹压力或低气腹压力)、手术类型和BMI等。
进行敏感性分析评价结果的稳健性。检验不同肌松程度和气腹压力的影响。剔除非随机试验后进行meta分析，以检测结果是否发生改变。
结果
研究筛选与特征
通过电子检索获得315条记录，参照筛选流程(见图1)，共获取12项符合要求的临床研究。
入选研究均以英文发表。腹腔镜手术类型构成情况：胆囊切除术(36%)、子宫切除术(36%)、前列腺切除术(18%)、结直肠手术、肾切除术、胃肠Roux-en-Y旁路手术及除子宫切除术外的其他妇科手术。入选研究的气腹压力为8 ～ 15 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa )。8项研究中患者BMI为18 ～ 31 kg/m2，其余4项研究还纳入了BMI>31 kg/m2的肥胖患者。入选研究肌松药均使用罗库溴铵。8项研究(67%)比较了深度肌松与中度肌松，1项研究(8%)比较了深度肌松与浅度肌松，3项研究(25%)比较了深度肌松与无肌松。12项研究中深度肌松的标准不完全一致。9项研究深度肌松标准为PTC≤2，其余3项[4,14,15]分别为PTC 2-3、PTC<5以及PTC和TOF计数均为1。9项研究报告了术野显露程度(本综述的主要观察项目)，其中2项研究因数据不完整[16,17]，未纳入meta分析。
9项研究中评估术野显露程度分别采用了1-4分评分法(4项，44%)、1-5分评分法(4项，44%)以及0-100分评分法(1项，12%)。对手术结束时的整体情况进行了meta分析。因其中2项研究[4,18]仅通过测量骶骨岬至皮肤的距离评价术野显露程度，未纳入meta分析。次要观察项目包括术后疼痛程度(67%)、手术时间(75%)、中转开腹术率(50%)、并发症发生率(83%)、住院时间(17%)。各项入选研究的特征见表1。
研究质量与偏倚风险
12项研究中9项报告了检验效能的计算。12项研究的质量评估结果(每项偏倚风险的平均值)见图2，各项研究的质量评估详见补充材料的附录4(S4)。
12项研究中10项(83%)为随机试验，5项(42%)未描述隐蔽分组方法，10项(83%)描述了盲法实施和评估的具体操作。纳入研究均未选择性报告结果且无失访偏倚。2项[1,16]未描述是否进行校准，其它偏倚风险不明确。3项[4,14,15]因设定的深度肌松未达标，存在高风险偏倚。有9项研究(75%)因研究者接受了推行深度肌松厂商(如舒更葡糖钠，该药能够拮抗深度肌松)提供的资助，存在高风险利益冲突。
术野显露程度的meta分析
术野显露程度的meta分析纳入了7项研究，结果表明，深度肌松可优化腹腔镜手术术野显露程度[术野显露评分(1-5分)均数差0.65分，95%CI 0.47～0.83分]，见图3。研究间的异质性检验系数I2为46%。该meta分析纳入的文献数量少，数据不足，故未进行亚组分析。
手术时间的meta分析
手术时间的meta分析纳入了8项研究，结果表明，深度肌松组与中度肌松组手术时间无差异，见图4。仅Koo等[5]报告了深度肌松组手术时间明显缩短。研究间的异质性检验系数I2为0。
麻醉恢复后疼痛程度的meta分析
麻醉恢复后1 h内疼痛程度的meta分析纳入了5项研究，结果表明，深度肌松可降低麻醉恢复后疼痛程度[疼痛评分(0-10分评分法)均数差－0.52分，95%CI －0.71～－0.32分]，见图5，研究间的异质性检验系数I2为0。报告术后24 h疼痛程度的研究过少，故未进行meta分析。
次要观察项目的描述性分析
骶骨岬至皮肤的距离
Barrio等[4]、Lindekaer等[18]和Madsen等[19]通过测量骶骨岬至皮肤的距离量化术野显露程度，结果表明，当气腹压力为1.6 kPa(12 mmHg)时，深度肌松分别使骶骨岬至皮肤的距离增加了0.48、1.57和0.33 cm。
术后24 h及其之后的疼痛程度
6项研究报告了术后疼痛程度，其中2项研究[1,5]结果表明，术后1 d总体疼痛和肩部疼痛评分均降低。Torensma等[15]的研究结果表明，术后24 h肩部疼痛减轻，但无证据表明术后24 h腹部疼痛减轻。Madsen等[2]的研究结果表明，术后14 d内肩部疼痛发生率降低，但腹部疼痛评分无差异。Staehr-Rye等[6]和Blobner等[16]的研究结果表明，2组间术后疼痛程度无差异。
气腹压力
在Blobner等[16]、Dubois等[14]、Martini等[20]和Torensma等[15]的研究中，2组均采用稳定的标准气腹压力。Barrio等[4]、Lindekaer等[18]和Madsen等[19]的研究结果表明，在1.1 kPa(8 mmHg)和1.6 kPa(12 mmHg)这2个气腹压力下深度肌松均能增加腹腔空间。Madsen等[2]对深度肌松联合低气腹压力(1.1 kPa)和中度肌松联合标准气腹压力(1.6 kPa)进行了比较，结果表明，深度肌松联合低气腹压力可减轻术后肩部疼痛，且不延长手术时间。在Koo等[5]、Staehr-Rye等[6]和Yoo等[17]的研究中，2组初始气腹压力均为1.1 kPa，术野显露不佳时增加气腹压力。以上3项研究[5,6,17]结果均表明，深度肌松降低了中转为标准气腹压力的发生。在Kim等[1]的研究中，2组均逐渐增加气腹压力直至术野显露满意，结果表明，深度肌松组逐渐增加的气腹压力较低。
并发症发生情况
在Kim等[1]的研究中，有5例深度肌松和3例中度肌松患者因中转开腹行结直肠手术或腹腔镜联合开腹结直肠手术而剔除试验。其余研究均未报告有中转开腹的情况。Blobner等[16]和Staehr-Rye等[6]的研究报告了严重不良事件。在Blobner等[16]的研究中，无肌松组有1例患者术中发生急性出血。Staehr-Rye等[6]的研究中有2例患者因需要术后观察，延长了住院时间，2例患者因疼痛第2次入院。所有研究均未报告深度肌松相关并发症，如过敏反应、心血管反应或残余肌松等。
住院时间
2项研究[1,2]报告了住院时间，结果表明，深度肌松或中度肌松患者住院时间无差异。
发表偏倚
术野显露meta分析可纳入文献数量过少，故无法通过漏斗图判断该研究结果的发表偏倚。
敏感性分析
Dubois等[14]和Madsen等[19]的研究分别将深度肌松、浅度肌松和无肌松进行了比较。因此，这2项研究与将中度肌松设为对照组的其他研究存在差异，可能会夸大深度肌松的效应。排除这2项研究后行第2次meta分析，结果无明显变化，见补充材料的附录5(S5)。在Dubois等[14]和Torensma等[15]的研究中，深度肌松标准分别为PTC 2-3及PTC和TOF计数均为1，而非PTC≤2。排除这2项研究后行第2次meta分析，结果无明显变化(数据未显示)。
Lindekaer等[18]的研究是唯一的非随机试验，偏倚风险高。该研究未报告手术评分量表结果，故未纳入meta分析。
比较了相同气腹压力和不同气腹压力联合中度或深度肌松的术后疼痛程度。2项分析结果显示，组间疼痛评分无差异，见补充材料的附录6和7(S6和S7)。
讨论
本系统性综述结果表明，与中度肌松比较，深度肌松可优化腹腔镜手术中术野显露，对手术时间无影响，且有利于低压气腹的实施，扩大腹腔空间。深度肌松下低压气腹时术野显露满意[1]，且较少中转为高压气腹[5,17]。此外，深度肌松相关并发症未见报告。本meta分析结果表明，深度肌松可减轻麻醉恢复后疼痛程度，无证据显示深度肌松可缩短住院时间。
本系统性综述的突出优势是包含了meta分析，且研究方案已发表，并首次为腹腔镜手术中深度肌松改善术野显露和降低术后疼痛程度提供临床依据。
本系统性综述的局限性在于入选文献存在异质性。(1)腹腔镜手术类型不同；(2)术后疼痛管理方案存在差异：Kim等[1]和Torensma等[15]研究中采用PCA；Koo等[5]研究中采用按需单次静脉注射芬太尼；(3)对照组不同：有研究采用无肌松[16,19]或浅度肌松[14]，有研究采用中度肌松[2,6]。近期研究表明，与TOF计数为1或2的中度肌松比较，深度肌松明显改善术野显露[1,4,5,15,17,20]，敏感性分析也得到同样的结论。偏倚风险(73%研究)分析表明，本系统性综述另一个局限性为高利益冲突风险，因为部分作者接受过Merck Sharp & Dohme Corp.(MSD)的资助。但这些作者声明文中陈述仅代表个人观点，并不代表Merck Sharp & Dohme Corp.(MSD)的观点。虽然偏倚风险对结果的影响尚未知，但本系统性综述采用盲法降低上述偏倚风险。
入选研究采用不同的评分量表评估术野显露程度。多数研究采用Likert量表，该量表为4分制(显露程度差为1分，显露程度最佳为4分)或5分制(显露程度极差为1分，显露程度最佳为5分)，或采用相反的计分形式。将不同的评分量表转换为Martini等[20]报告的Leiden手术评分量表(L-SRS)，其可靠性已在Torensma等[15]的研究中得到证实。L-SRS对应Likert量表1-5分(显露程度极差为1分，显露程度最佳为5分)。对于采用4分制量表(最佳、佳、一般和差)评估术野显露程度的研究，进行meta分析时将其转换为1-5分，即5分术野显露最佳，4分佳，3分一般，2分差，由于很少出现极差的情况，因此4分量表的转换对结果影响较小。Torensma等[15]将L-SRS评分>0.5分表示差异有临床意义。本meta分析结果表明，深度肌松组腹腔镜手术中术野显露评分均数差为0.65分，因此认为术野显露改善程度具有临床意义。理论上，改善术野显露可降低腹腔镜手术中并发症(如出血和脏器损伤等)的发生，由于相关文献极少，因此meta分析无法论证这一观点。
Staehr-Rye等[6]的研究是纳入meta分析中唯一指出深度肌松不能显着改善术野显露的研究，导致了较高的异质性。剔除这篇文献后，meta分析的异质性检验系数I2由46%降至0(见图3)。可能是因为Kim等[1]、Koo等[5]和Staehr-Rye等[6]研究中采用了低压气腹。Kim等[1]在不影响手术条件的情况下，尽量降低气腹压力(小于标准压力1.6 kPa)。当手术条件不满意时，Koo等[5]和Staehr-Rye等[6]将气腹压力逐渐增加至较高水平(1.1 kPa)。Staehr-Rye等[6]研究表明，中度肌松组仅35%的患者在1.1 kPa气腹压力下完成手术，而深度肌松组为60%，2组手术条件比较无差异。
本系统性综述结果表明，深度肌松有利于实施低压气腹。有研究探讨了低压气腹的优势。近期一项系统性综述表明，与标准气腹压力比较，低气腹压力可减轻腹腔镜手术后疼痛程度[21]。另一项比较腹腔镜手术中低气腹压力和标准气腹压力的系统性综述表明，实施低气腹压力时术野显露程度较差，而理论上实施深度肌松可解决此问题[3]。van Wijk等[22]研究结果也支持此观点，即联合实施深度肌松时，比标准气腹压力低约25%(1.0 kPa)的情况下仍可达到较佳的术野显露。
本meta分析结果表明，深度肌松可降低麻醉恢复后疼痛程度。然而，有3项研究表明，与中度肌松组相比，深度肌松组低压气腹时，很难区分术后疼痛评分降低是归因于深度肌松，还是归因于低气腹压力。对实施相同[15,20]和不同[1,5,17]气腹压力的文献独立分析结果表明，深度肌松组疼痛评分无差异[见补充材料的附录6和7(S6和S7)]。数字评分量表是有效、可靠的临床常用疼痛评估量表[23]，由于疼痛本身存在主观性，临床上对疼痛治疗效果的评价仍存在一定困难。Farrar等[24]和Salaffi等[25]研究指出，患者疼痛减轻，评分降低2分，Salaffi等[25]强调，评价临床疼痛程度不应仅局限于疼痛程度数字评分量表。疼痛评分较高患者的数字评分差高于疼痛评分较低患者，因此术后疼痛评分降低0.5分不一定具有临床意义。深度肌松降低术后疼痛评分的潜在机制可能是其对腹壁肌张力的影响。腹腔镜手术中，深度肌松降低腹壁肌张力使腹壁松弛，从而减轻了因气腹压力增加所致的腹部牵拉引起的疼痛。
综上所述，与中度肌松比较，深度肌松不仅可优化腹腔镜手术中术野显露，有利于低气腹压力的实施，还可降低麻醉恢复后疼痛程度，而可否降低术中并发症发生，改善术后转归，有待进一步研究。
致谢
志谢美捷登生物科技有限公司廖庆姣博士为本文翻译提供的服务；默沙东(中国) 投资有限公司给予的支持；《中华麻醉学杂志》第35期17位客座编辑在编校方面的无私帮助
利益冲突
补充材料
补充材料可在线获取(https：///bja)
利益声明
Dahan教授与Warlé博士声明接受了来自Merck Sharp & Dohme Corp.(MSD)资助，但与本研究无关。
参考文献
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