本发明涉及药物制备，具体涉及药物制备，尤其涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术：
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用。目前，一线采用内分泌治疗方式是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer，简称crpc)，中位生存时间1～2年。多西他赛药物已被批准用于crpc的一线化疗，但治疗方式单一，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的抗肿瘤药。
醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是cyp17(17α-羟化酶和c17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于4月28日获得美国fda上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mcrpc)，之后又于12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。
目前文献报道有关制备醋酸阿比特龙的制备方法主要有：
专利wo937报道了以醋酸去氢表雄酮为原料，在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶碱催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在二氯二三苯基膦钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，共两步反应得到醋酸阿比特龙。专利wo9509178则是用7-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基作为偶联试剂与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应生成阿比特龙。但是上述方法均使用二乙基(3-吡啶基)硼烷，其价格昂贵，制备过程中又需要用到易燃易爆的丁基锂和硼烷，因此对生产设备要求极高，限制了工业化应用。
专利cn102627681用3-吡啶溴化锌代替二乙基(3-吡啶基)硼烷作为偶联试剂实现醋酸阿比特龙的合成。3-吡啶溴化锌可由3-溴吡啶与正丁基锂及溴化锌反应得到，相对来说是成本比较低，但是该反应用到了易燃易爆的丁基锂试剂，同时需要低温至-78℃才可进行，限制了工业化应用。
相对于价格昂贵的二乙基(3-吡啶基)硼烷和反应条件苛刻(-78℃)的3-吡啶溴化锌，本发明人发现了一种制备方便且价格便宜的偶联烷基锌试剂3-吡啶新戊酸锌，这是一种稳定可分离的配位锌试剂，价格便宜，制备条件温和，在氮气条件下能稳定保存一段时间，可直接用于合成醋酸阿比特龙，且不需要加入碱参与反应。因此，进一步研究合成醋酸阿比特龙的新方法，具有积极意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应条件温和，成本低的制备醋酸阿比特龙的新方法。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。
该方法为：将17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌溶于有机溶剂中，钯催化剂催化，50～80℃反应3～12h，反应结束后，除去溶剂，再用醋酸酐酯化得到醋酸阿比特龙产物。以下列反应式一表示：
所述17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌、钯催化剂之摩尔比为1：1～1.5：0.01～0.1。优选的，所述17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌、钯催化剂之摩尔比为1：1.1：0.02。
所述钯催化剂选自四三苯基膦钯(pd(pph3)4)、二氯二三苯基瞵钯(pd(pph3)2cl2)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(peppsi-ipr)或醋酸钯(pd(oac)2)，优选为[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯或醋酸钯)。
所述有机溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇，优选为四氢呋喃。
所述有机溶剂的体积用量以17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基的量计为4～5ml/mmol。
所述反应结束后的处理方法为：减压蒸馏，温度为40～80℃，真空度≤-0.08mpa除去溶剂，加入二氯甲烷，二氯甲烷的体积用量以17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基的量计为4～5ml/mmol，和三乙胺溶液，三乙胺用量为1.1equiv，另加入4-二甲氨基吡啶作催化剂，4-二甲氨基吡啶用量为0.05equiv，搅拌情况下加入醋酸酐，醋酸酐用量为1.5equiv，室温反应三小时后，过滤，有机层水洗除盐、碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩，温度为30～40℃，真空度≤-0.07mpa至干，加入干品三倍重量的丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙纯品。
所述原料3-吡啶新戊酸锌可以通过市售得到或用下列方法制备(参考org.synth.,95,127-141)：
由3-溴吡啶，异丙基溴化镁及新戊酸锌反应可得，反应温度为0℃-30℃，避免了超低温(-78℃)反应，反应结束后分离出固体的3-吡啶新戊酸锌，在干燥氮气条件下能稳定保存7天以上，可直接用于合成醋酸阿比特龙，且不需要再加入碱参与反应。
本发明的有益效果：
本发明方法克服了现有技术原料昂贵、成本高以及反应条件苛刻等缺陷，提供了一种成本低、制备条件温和，生产方法简便并适宜于工业化生产的醋酸阿比特龙制备方法，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明实施例所用原料和试剂通过市售得到。
实施例1：
在1000ml的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入原料3-溴吡啶63.2g(0.40mol，1.0equiv)，加入干燥四氢呋喃500ml作为溶剂，充氮置换后冷却至0℃，缓慢滴加异丙基溴化镁氯化锂溶液352ml(1.25m，0.44mol，1.1equiv)，一小时滴完。待滴加结束，升温至25℃反应3小时，加入固体新戊酸锌123g(0.46mol，1.15equiv),待加料结束，继续反应30分钟，减压浓缩至干后，继续真空干燥两小时(注意不要有空气进入反应瓶)，得到固体3-吡啶新戊酸锌和盐得混合物279g(0.30～0.34mol，转化率为75％～85％)，固体不经分离，直接用于下一步反应，所有投料按含量279克混合物含0.30mol3-吡啶新戊酸锌计算。
在1000ml的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入反应化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，3-吡啶新戊酸锌盐混合物102.3g(0.11mol，1.1equiv)，四三苯基膦钯2.31g(0.002mol，0.02equiv)，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)500ml作为溶剂，充氮置换后加热至70℃反应5小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为80℃，真空度为-0.08mpa)除去溶剂，加入二氯甲烷500ml和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶(dmap)0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时，过滤，有机层用500ml水洗、500ml1n碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.08mpa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙28.0g，纯度为98.8％,摩尔收率为71.5％，
经hplc和nmr检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例2：
在1000ml的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入反应化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，3-吡啶新戊酸锌93.0g(0.10mol，1.0equiv)，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯(peppsi-ipr)0.68g(0.001mol，0.01equiv)，加入四氢呋喃500ml作为溶剂，充氮置换后加热至50℃反应3小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为40℃，真空度为-0.08mpa)除去溶剂，加入二氯甲烷500ml和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时，过滤，有机层用500ml水洗、500ml1n碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.08mpa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙28.9g，纯度为99.0％,摩尔收率为73.8％，经hplc和nmr检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例3：
在1000ml的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入反应化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，3-吡啶新戊酸锌111.6g(0.12mol，1.2equiv)，二氯二三苯基膦钯3.5g(0.005mol，0.05equiv)，加入乙醇500ml作为溶剂，充氮置换后加热至70℃反应3小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为50℃，真空度为-0.08mpa)除去溶剂，加入二氯甲烷500ml和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时，过滤，有机层用500ml水洗、500ml1n碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.08mpa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙26.8g，纯度为98.7％,摩尔收率为68.5％，
经hplc和nmr检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例4：
在1000ml的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入反应化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，3-吡啶新戊酸锌139.5g(0.15mol，1.5equiv)，醋酸钯2.24g(0.01mol，0.10equiv)，加入乙腈500ml作为溶剂，充氮置换后加热至80℃反应12小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为50℃，真空度为-0.08mpa)除去溶剂，加入二氯甲烷500ml和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时，有机层用500ml水洗、500ml1n碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.08mpa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙25.9g，纯度为98.8％,摩尔收率为66.3％，
经hplc和nmr检测确证为醋酸阿比特龙。
技术特征：
1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，该方法为：将17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌溶于有机溶剂中，钯催化剂催化，50～80℃反应3～12h，反应结束后，除去溶剂，再用醋酸酐酯化得到醋酸阿比特龙产物，以下列反应式一表示：
反应式一：
2.根据权利要求1所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌、钯催化剂之摩尔比为1：1～1.5：0.01～0.1。
3.根据权利要求2所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基与3-吡啶新戊酸锌、钯催化剂之摩尔比为1：1.1：0.02。
4.根据权利要求1所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自四三苯基膦钯、二氯二三苯基瞵钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯或醋酸钯。
5.根据权利要求4所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯或醋酸钯。
6.根据权利要求1所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇。
7.根据权利要求6所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量以17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基的量计为4～5ml/mmol。
9.根据权利要求1所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述反应结束后的处理方法为：减压蒸馏，温度为40～80℃，真空度≤-0.08mpa除去溶剂，加入二氯甲烷和三乙胺溶液，另加入4-二甲氨基吡啶作催化剂，搅拌情况下加入醋酸酐，室温反应三小时后，过滤，有机层水洗除盐、碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩，温度为30～40℃，真空度≤-0.07mpa至干，加入干品三倍重量的丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙纯品。
10.根据权利要求9所述一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述加入二氯甲烷的量以17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基的量计为4～5ml/mmol；4-二甲氨基吡啶用量为0.05equiv；三乙胺用量为1.1equiv；醋酸酐用量为1.5equiv。
技术总结
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。该方法为：将17‑碘雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基与3‑吡啶新戊酸锌溶于有机溶剂中，钯催化剂催化，50～80℃反应3～12h，反应结束后，除去溶剂，再用醋酸酐酯化得到醋酸阿比特龙产物。本发明方法克服了现有技术原料昂贵、成本高以及反应条件苛刻等缺陷，提供了一种成本低、制备条件温和，生产方法简便并适宜于工业化生产的醋酸阿比特龙制备方法，有较大的应用价值。
技术研发人员：谢晓强;尉海锋;张德法;张毅
受保护的技术使用者：奥锐特药业股份有限公司
技术研发日：.08.03
技术公布日：.02.14
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