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南方科技大学田雷蕾课题组提出了一种复合化学接枝方法，功能性DNA和刺激响应性高分子接枝来提高在血液循环过程中的稳定性，可实现对核酸功能的有效保护及可控激活，通过这一策略，显著提高了纳米药物在肿瘤部位的原位聚集和治疗效果，使基于DNA的pH响应交联剂能够在体内治疗中应用。
恶性肿瘤严重威胁人类生命和健康，实现肿瘤的早期诊断和治疗一直是医学界和科学家关注的主要话题。纳米技术已广泛应用于肿瘤治疗学领域，其中纳米药物在肿瘤部位的富集与其颗粒尺寸有重要关系。与大尺寸相比，小尺寸纳米颗粒具有组织穿透力强和循环寿命长的优势。但是，当小纳米颗粒到达肿瘤部位时，它们将返回血液或转移到肿瘤周围的组织中，这将大大减少纳米颗粒的富集，从而降低肿瘤诊断和治疗的效率。因此，寻找一种简单且可控的策略来使小尺寸纳米粒子选择性地聚集在肿瘤部位已成为纳米药物领域中的关键问题。研究表明，通过对纳米药物的设计，实现在肿瘤部位通过微环境刺激诱发的聚集组装成为目前提高药物富集的有效手段。
功能性DNA因其对环境变化的灵敏响应、出色的生物相容性、出众的分子识别和组装能力，有望作为纳米粒子交联剂使用。富含C碱基的DNA序列可以敏感地识别酸性pH值并通过CH+·C相互作用形成i-motif结构（IFS）。通过对DNA序列的优化筛选，南方科技大学田雷蕾课题组获得了在弱酸性pH（肿瘤部位的典型生理环境）下，可通过分子间i-motif结构进行交联的DNA序列。然而，由于DNA在血液循环过程中很容易被核酸酶降解，因此DNA交联剂很少用于体内治疗。为了提高功能DNA在活体应用的可靠性，美国西北大学的Chad Mirkin教授曾提出“高密度接枝”策略，通过DNA在纳米金表面高密度排列阻碍核酸酶的趋近，从而保护DNA在血清环境中不被降解（J. Am. Chem. Soc. , 136, 9866-9869）。然而，这种“高密度接枝”策略不适用于利用DNA作为交联剂的纳米系统。田雷蕾课题组发现“低密度DNA修饰”是诱导粒子聚集组装的必要条件;高密度的DNA会引起同一纳米颗粒上的交联。然而“低密度接枝”的DNA更容易被核酸酶攻击，并在血液循环过程中快速降解（图1）。因此单纯使用交联DNA诱导诊疗纳米粒子聚集，只能达到2倍提升的富集效果。这一发现促使他们开发了一种新的策略来增强纳米颗粒上“低密度接枝”的 DNA分子的生物稳定性。
图1. 利用复合接枝刺激响应性高分子提高功能DNA在血液循环过程中的稳定性，并通过刺激响应性设计在肿瘤部位原位激活DNA功能。
图2. (a) 纳米药物在4T1荷瘤小鼠器官和肿瘤组织富集的荧光成像图片。(b) ICP-MS定量纳米粒子在肿瘤部位的富集量。(c) TEM表征显示通过DNA交联后纳米粒子在肿瘤部位高效富集组装。(d) 肿瘤部位的光热效果。(e) 治疗后的H&E染色肿瘤切片。(i) CuS@mSiO2-DOX, (ii) CuS@mSiO2-DOX/i-motif, (iii) CuS@mSiO2-DOX/TK-mPEG, (iv) CuS@mSiO2-DOX/i-motif/TK-mPEG。
面对这一问题，他们提出了复合化学接枝方法，利用对活性氧(ROS)响应的TK-PEG高分子对交联DNA形成“临时”保护层。血液循环过程中PEG分子层可以保护DNA免受降解，增长血周循环时间。到达肿瘤部位后，ROS浓度升高，PEG分子被切断脱去，激活交联DNA识别微酸环境引发纳米药物在肿瘤部位原位聚集。通过复合使用交联DNA和ROS响应PEG，纳米药物在肿瘤部位的富集可以提升7倍，这在现有的组装提高富集的研究中是较为突出的结果；将这一策略应用于CuS光热治疗纳米粒子，可促进肿瘤区间的光热转换温度从50.2 °C提高到56.5 °C，抑瘤效果可提高13倍（图2）。
综上所述，用于分子识别和组装的功能核酸，其功能受聚集环境影响较大，有时需要低密度接枝以达到最好的效果。作者开发了和刺激响应性高分子复合接枝的方法，可实现对核酸功能的有效保护及可控激活，为发展基于功能核酸的、具有多层次动态响应的智能纳米药物提供了思路。相关研究得到了国自然基金、深圳市基础研究计划、深圳市孔雀团队项目、广东省创新创业团队项目的支持。该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry，并在CCS Chemistry官网“Just Published”栏目上线。
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文章详情：Robust and Tumor-EnvironmentActivated DNA Cross-Linker Driving Nanoparticle Accumulation for Enhanced Therapeutics
Zhicong Chao, Hongwei Lu, Fan Xiao, Chen Shao, Zixiang Wei, Jiantao Yu, Xindan Zhang, Li Lin, Leilei Tian*
Citation：CCS Chem. , 2, 349–361
文章链接：/doi/10.31635/ccschem.020.00134
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原标题：《CCS Chemistry | 复合化学接枝，高分子智能保护DNA提升肿瘤药物原位富集》
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