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中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士和宋万通副研究员团队提出了一种基于Passerini三组分反应和铜催化点击化学反应的新型羧基药物敏感键合方法，制备得到一种活性氧（ROS）响应性的阿司匹林高分子键合药（P3C-Asp）。单独使用P3C-Asp可以有效地延缓肿瘤生长，改善肿瘤的免疫抑制微环境；P3C-Asp联合PD-1抗体能够清除小鼠皮下肠癌肿瘤。
促瘤型炎症是肿瘤的十大基本特征之一，是影响肿瘤发生、发展、转移和免疫逃逸的重要微环境因素。环氧合酶-2（COX-2）及其下游产物前列腺素E2（PGE2）在促瘤型炎症中扮演着关键角色，是调控肿瘤微环境的重要靶点之一。阿司匹林（一种只含有羧基官能团的小分子药物）作为一种非甾体类抗炎药物，可以抑制COX-2的活性和PGE2的产生，长期服用低剂量阿司匹林已被证明能够有效降低罹患肠癌的风险。然而，作为一种非特异性COX-2抑制剂，使用高剂量的阿司匹林会造成严重的胃肠道出血和心脏副作用，限制了将其用于肿瘤治疗的可能性。
通过共价键合方式制备高分子键合药物是降低小分子药物副作用、实现肿瘤选择性药物输送的一种重要方法，其中小分子药物与各种聚合物共价结合，以实现出色的血液循环稳定性。随后，为了实现药物到达肿瘤部位后的快速释放，可利用肿瘤微环境刺激敏感的化学键实现药物的键合。然而目前大多数的刺激响应性聚合物前药仅设计用于仅包含氨基或羟基的小分子药物，对于具有羧基的小分子药物（如阿司匹林）仍缺乏合适的键合方法。
基于此，中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士和宋万通副研究员团队利用Passerini三组分反应将阿司匹林与4-甲酰苯硼酸频哪醇酯和5-异腈-1-戊炔反应，设计合成了对活性氧（ROS）敏感的阿司匹林前药（PBAsp），之后利用铜催化的点击化学反应将PBAsp与叠氮改性的葡聚糖（Dextran-N3）键合，制备得到一种ROS敏感的阿司匹林高分子键合药（P3C-Asp）。P3C-Asp在水溶液中可以自组装成纳米胶束，静脉注射通过EPR效应被动靶向作用到达肿瘤组织后，在肿瘤组织大量ROS的刺激下快速释放阿司匹林活性药物，抑制COX-2和PEG2，改善肿瘤的免疫抑制微环境，与PD-1抗体联合实现肿瘤的完全清除（图1）。
图1 阿司匹林高分子键合药的合成路线（A）及体内作用机制（B）。
肿瘤组织缺氧状态和肿瘤细胞区别于正常细胞的代谢方式导致肿瘤组织中ROS水平高于正常组织，这将加速苯硼酸基团从P3C-Asp上的离去，随后发生分子内重排，完整释放阿司匹林或其水解产物水杨酸。如图2所示，在H2O2存在下，药物的释放速度明显加快，当H2O2浓度达到10 mM时，阿司匹林在12小时后的释放率即已接近100%。
图2 阿司匹林键合药的体外释放机制（A）及模拟释放曲线（B）。
在小鼠体内治疗实验中，单独使用P3C-Asp治疗可以有效减缓肿瘤的生长速度，而小分子阿司匹林在相同剂量下没有展现出明显的肿瘤抑制作用（图3A-C）。这与二者的瘤内聚积浓度有关，P3C-Asp在相同给药剂量下可以将阿司匹林在肿瘤内的药物浓度提升6倍。重要的是，在对小鼠治疗后的肿瘤组织进行免疫分析时发现， P3C-Asp治疗可以显著提升肿瘤内的CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞的比例，并显著降低肿瘤内的免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制细胞（MDSC）的比例，有效改善肿瘤的免疫抑制微环境（图3D）。
图3阿司匹林键合药的肿瘤治疗结果及肿瘤免疫微环境分析。
P3C-Asp治疗引起的CD8+ T细胞的浸润和免疫抑制微环境的缓解，为免疫检查点抑制剂的应用提供了良好的契机。在进一步的研究中，P3C-Asp与PD-1抗体的联合运用完全清除了小鼠皮下肿瘤，显示出了非常好的协同效果；而相比之下，小分子阿司匹林与PD-1抗体之间并无明显的协同效果，只是部分缓解了肿瘤的生长（图4）。
图4 P3C-Asp联合PD-1抗体的抗肿瘤治疗结果。
综上所述，该研究工作提供了一种利用Passerini反应和点击化学反应制备刺激响应性高分子-羧基药物键合药的新方法，并证明了通过合理的载体设计传输抗炎药物有助于发挥此类药物的肿瘤治疗作用及增强免疫检查点抑制剂的肿瘤治疗效果。该工作以research article 的形式发表在CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线，第一作者为博士生马胜。
文章详情：
A ROS-Responsive Aspirin Polymeric Prodrug for Modulation of Tumor Microenvironment and Cancer Immunotherapy
Sheng Ma, Wantong Song*, Yudi Xu, Xinghui Si, Yu Zhang, Zhaohui Tang, Xuesi Chen*. Citation：CCS Chemistry, , 2, 390-400.
原文链接：
/doi/10.31635/ccschem.020.00140
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原标题：《CCS Chemistry |高分子键合阿司匹林，活性氧响应助力肿瘤免疫治疗》
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