围手术期新型口服抗凝药的调整策略
作者：王昌理[1]薄禄龙[1]邓小明[1]
单位：中国人民解放军海军军医大学附属长海医院[1]
抗凝血药物可用于血管内栓塞或血栓形成疾病的防治。随着对凝血机制的深入研究，基于新靶点的抗凝药物相继涌现。与华法林、低分子肝素等传统抗凝药相比，新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACs）具有起效快、代谢迅速、药代动力学预测性好、药物相互作用少及无需常规监测凝血指标等特点，在预防非瓣膜性心房纤颤、心房内血栓形成和急性深静脉血栓形成以及关节置换术后抗凝的有效性和安全性已得到验证。
研究表明，NOACs可能成为未来抗凝预防的首选药物。NOACs对骨科手术患者的静脉血栓性栓塞具有防治作用，表明NOACs对预防围手术期肺栓塞具有很重要的价值。随着人口老龄化及需要抗凝治疗患者及适应证范围的扩大，越来越多合并心血管事件高危风险的患者正接受NOACs治疗。此类患者在接受急诊或择期手术、发生出血或创伤时，其围手术期管理和抗凝药物调整策略将是麻醉科医师需要面对的挑战。本文将就NOACs的药理学特点、围手术期出血风险及管理策略及某些特殊情况下的麻醉处理予以论述。
1.NOACs的药理学特点
NOACs目前主要包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）。NOACs的主要药代动力学特征见表1，NOACs与华法林等维生素K拮抗剂（vitamin Kantagonists，VKAs）的主要区别见表2。
表1 NOACs的药代动力学特征
表2 VKAs与NOACs的主要区别
1.1达比加群酯
达比加群酯是达比加群的前体药物，口服后在体内迅速转化为有活性成分的达比加群。达比加群能可逆性直接抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻止凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群酯起效时间迅速（1h），口服1.25～3.00h后血浆药物浓度达到峰值，半衰期为12～14h，重复给药2～3d后可达稳态，其80％以原型经肾排除，无食物及药物相互作用。
值得注意的是，血肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）反映肾功能状态，肾脏功能受损时CrCl明显下降，达比加群酯的半衰期将显着延长，其抗凝作用强度会增加，抗凝作用时间会延长。鉴于达比加群酯血浆蛋白结合率较低（35％），故可通过血液透析将其清除。在美国、加拿大、欧洲、日本和中国，达比加群酯已被批准用于预防成年人非瓣膜性心房纤颤患者的卒中。
1.2利伐沙班和阿哌沙班
Xa因子是凝血酶级联放大反应中的限速因子，是抗凝药物作用的重要靶点。利伐沙班是直接Xa因子抑制剂，生物利用度高。利伐沙班口服2～4h后血浆药物浓度达到峰值，半衰期为5～9h（老年人可延长至12～14h）。利伐沙班主要依赖肾外代谢途径，但肾功能不全也可延缓其清除。利伐沙班血浆蛋白结合率高（＞90％），不能被血液透析清除。在美国、加拿大、欧洲和中国，利伐沙班被批准用于髋和膝关节置换术后深静脉血栓的预防、非瓣膜性心房纤颤患者卒中的预防。
阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂，其生物利用度高，口服2～3h后血浆药物浓度达到峰值，半衰期为8～15h，其代谢不受患者肾功能的影响。在美国、加拿大、欧洲和中国，阿哌沙班被批准用于髋和膝关节置换术后深静脉血栓的预防。总之，NOACs药理学特点包括起效快、半衰期短、经肾脏排除（尤以达比加群酯）、极少存在药物相互作用，目前尚无特效拮抗剂。其上述药理学特点对合并肾功能异常的老年患者、接受高风险或急诊手术的患者至关重要。
2.NOACs围手术期调整策略与风险评估
接受抗凝治疗的手术患者围手术期管理较为复杂，围手术期抗凝治疗是以对血栓和出血事件的风险评估为依据的，需要多学科合作来减少不良事件的发生。必须权衡血栓栓塞、卒中风险与外科大出血之间风险/收益比。在临床实践中，前者可通过判断是否存在卒中危险因素及其他血栓栓塞事件进行评估；后者需结合外科手术和患者一般情况进行评估。
2.1血栓形成与出血风险评估
临床既往多依据CHADS2评分系统评估非瓣膜性心房纤颤患者卒中预防的风险分级，近来则更常用CHA2DS2－VASC评分系统。遗憾的是，目前没有前瞻性研究能清楚表明血栓形成风险分级达到何种级别后需立即在NOACs中断后行肝素“桥接”治疗。目前专家建议认为，术前4d停用抗凝药（VKAs或NOACs）且CHA2DS2－VASC评分＞2分者需接受肝素“桥接”治疗。对静脉血栓形成患者，若为非复发性静脉血栓且NOACs治疗超过3个月则无需行肝素“桥接”治疗。NOACs末次给药与手术开始的间隔时间长短主要取决于手术出血风险类别，同时也受患者肾功能及可延长NOACs半衰期的因素影响。
2.2术前调整策略
麻醉医师应依据患者血栓形成和出血风险，对患者进行恰当、全面的术前评估。麻醉医师应重点关注下述问题：①患者正在服用何种NOACs？②患者（尤其是服用达比加群酯的患者）是否存在肾功能不全？③患者将接受何种手术，其出血风险多高？当合并中高危血栓栓塞并发症的患者接受无或极低出血风险的手术时，最新管理策略为整个围手术期均维持VKAs治疗，该建议也适用于接受白内障、拔牙及起搏器植入术的患者。然而，上述管理策略是否适用于服用NOACs的患者有待确认。一项小样本研究表明，起搏器植入患者围手术期持续服用达比加群酯是安全、有效的。因此，对无或极低危出血风险的手术（白内障、皮肤手术），遵循上述管理策略或许可行，但对其他外科手术则应谨慎应用。
服用达比加群酯的患者通常无需常规行抗凝活性监测，但若发生威胁生命的大出血或颅内出血及需要急诊手术时，麻醉医师应与专科医师会诊并对患者凝血状态予以评估。鉴于目前尚无NOACs的有效拮抗剂，中、高危出血风险手术建议暂停服用NOACs。肾功能正常患者接受中危出血风险手术时，NOACs应至少暂停24～36h（约3个半衰期）；肾功能异常患者接受高危出血风险手术时NOACs至少暂停4d，此时血栓形成的发生风险增加，须使用肝素“桥接”治疗（图1）。NOACs暂停后是否决定行肝素“桥接”治疗应考虑NOACs的半衰期。低分子肝素的使用时间，可因医师、NOACs类型及患者肾功能损害程度不同有所差异。
图1 服用NOACs患者围手术期药物调整策略和建议
2.3术后调整策略
患者术后管理的关键在于NOACs的恢复时机，主要取决于术后出血风险及肠道吸收功能是否恢复正常。对于止血完善的手术，术后6～8h即可恢复服用NOACs。对所有高出血风险的手术，患者术后48～72h内恢复全剂量NOACs的风险极高。因此，对止血不完善的腹部、泌尿外科及胸部大手术，目前建议延迟恢复NOACs的应用直至止血效果足够完善。有学者认为，矫形骨科术后患者达比加群酯或利伐沙班的恢复宜从小剂量开始逐步增加。对所有接受大手术的患者，术后应反复监测并评估肾功能。高出血风险择期手术的围手术期出血几乎均发生于术后抗凝剂恢复使用后，临床医师尤需密切关注患者术后管理。
3.特殊情况的处理
3.1区域麻醉
正在接受抗凝治疗的患者，在接受区域麻醉前应仔细评估其风险/效益比。外周神经阻滞分为深神经丛阻滞及浅神经丛阻滞。深神经丛（腰神经丛、骶旁坐骨神经、臂丛锁骨下支、椎旁神经阻滞）的阻滞区域无法进行压迫止血，故上述阻滞的管理原则与椎管内阻滞相同；浅神经丛（腋神经、股神经和远端坐骨神经）阻滞可在不停用阿司匹林或其他抗凝药的情况下进行。其基本原则是，行椎管内阻滞的患者均应注意抗凝药最后一次使用时间至硬膜外置管与拔管的时间间隔。尤应注意的是，任何情况下都不应在抗凝药抗凝活性最强时拔除硬膜外导管。无论何时，完全（或部分）抗凝治疗患者禁忌实施椎管内麻醉。
NOACs中断时机主要取决于患者CrCl及血栓形成的危险因素。指南推荐NOACs中断时机趋向于谨慎保守：从开始建议暂停2～3个半衰期到目前的5～6个半衰期。NOACs暂停期间可给予低分子肝素“桥接”治疗以防止血栓形成。硬膜外置管与拔管造成硬膜外血肿形成的发生率相同，硬膜外导管拔除的管理应与椎管内穿刺、硬膜外置管的管理原则相同。大手术后24h内恢复抗凝治疗可增加出血风险，故最安全的策略为：低出血风险患者至少应在手术后24h方可恢复服用NOACs，高出血风险患者至少应在术后48h方可恢复NOACs。拔除硬膜外导管后，推荐重新给予抗凝药的时机为拔管后6～8h。此外，有必要在手术后及硬膜外管拔除后进行适当的神经功能监测。
3.2急诊手术或大出血
目前，所有NOACs均无有效拮抗剂。NOACs患者行急诊手术或发生严重大出血，将是临床医师的一大挑战。其围手术期管理应遵循现有专家建议，当发生严重大出血时需行实验室检查和监测，结合效果确切的止血策略并进行多学科综合处理。如患者出血不严重或外科手术可暂时延迟，通常停止服用NOACs并给予支持治疗即可达到止血目的。
在血流动力学稳定的前提下，服用达比加群酯的患者可考虑行血液透析治疗。有条件的机构应确定NOACs药物浓度是否处于治疗范围或过高（如超过50μg/L）。当患者血浆NOACs药物浓度≤30μg/L时即可接受高出血风险的外科手术。鉴于尚无可用的特异性监测技术，有学者提出可考虑常规监测凝血功能，若凝血酶时间或凝血酶原时间正常可排除达比加群酯或利伐沙班的残余抗凝效应。
不推荐预防性使用凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCC）。但发生危及生命的大出血或需行急诊手术时可输注PCC（25～50U/kg）。活化型PCC（50～100U/kg）的止血效果优于PCC，但可能增加血栓栓塞的风险。发生显着出血时，早期处理措施包括容量复苏（液体替代及浓缩红细胞输注），明确出血点并尝试局部止血。新鲜冰冻血浆常被用于服用抗凝药物出血的患者，但其是否可有效逆转NOACs作用尚未见临床报道。
此外，NOACs特异性拮抗剂有望在未来几年内投入使用。达比加群酯拮抗剂（一种单克隆抗体）和重组Xa因子抑制剂拮抗剂正处于临床试验阶段。
4.总结
与VKAs相比，NOACs具有很多优势，其在临床中的应用将日渐增多。麻醉医师应全面了解NOACs药物的进展，包括其已获批准的临床适应证。鉴于NOACs目前尚缺乏有效的拮抗药物和监测技术，麻醉医师在围手术期应积极关注此类药物可能导致的出血风险。
/2/28 20:56:33 访问数：1059
转载请注明：内容转载自365医学网
如果觉得《王昌理:围手术期新型口服抗凝药的调整策略·365医学网》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
