编者按：
目前，心血管（CV）获益已成为衡量降糖药物的重要新准则。回顾历史，对CV安全性的重视促进了心血管结局研究（CVOT）的开展，从而明确了部分新型降糖药的CV获益，但这并不意味着传统降糖治疗不能带来CV获益。无论新药老药，都得靠证据说话！
二甲双胍作为2型糖尿病（T2DM）治疗的经典一线药物，临床应用逾60年，至今仍为各大指南强烈推荐。其CV获益如何？12月3日，在国际糖尿病联盟（IDF）大会期间举办的二甲双胍专题讨论会上，韩国加图立大学Kun Ho Yoon教授担任主席，英国圣安德鲁斯大学Ian Campbell教授和北京大学人民医院纪立农教授分别从临床试验和真实世界数据角度进行了详细阐述。
Kun Ho Yoon
Ian Campbell
纪立农
1
一临床试验告诉我们什么：从UKPDS到MACE1
经典研究回顾：二甲双胍对T2DM患者具有明确心血管获益
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）总共历时（1977~1997），试验结束后又监测（1997~），堪称糖尿病治疗史上的里程碑。其中UKPDS 34以及UKPDS 随访研究为二甲双胍CV获益提供了确凿证据。
UKPDS 34研究共纳入1704例超重或肥胖的新诊断T2DM患者，随机分为常规单纯饮食控制治疗组（n=411）、二甲双胍强化控糖组（n=342）或磺脲类/胰岛素强化控糖组（n=951），中位随访10.7年。结果显示，与常规治疗（饮食控制）相比，二甲双胍治疗显著降低任何糖尿病相关终点风险32%（P=0.002），降低致死/非致死性心肌梗死风险39%（P=0.01），其中致死性心肌梗死风险降低达50%（P=0.02，图1），降低全因死亡风险36%（P=0.01）[1]。UKPDS干预研究结束后继续随访，结果显示二甲双胍的心血管获益具有延续效应，与常规治疗组相比，二甲双胍组患者心肌梗死风险下降33%（P=0.005），全因死亡风险下降27%（P=0.002）[2]。
图1. UKPDS研究证实，二甲双胍显著降低心肌梗死风险2
大量研究证实：二甲双胍具有广泛的心血管保护作用
多项临床研究一致证实，二甲双胍对T2DM患者各种心血管事件具有良好的预防作用，并改善生存预后，包括改善血运重建患者各种结局，降低心肌梗死后再发风险，延缓动脉粥样硬化性疾病进展，改善心衰患者生存率等。
较经典的研究证据除UKPDS外，还包括HOME、REACH、SPREAD等。HOME研究随访4.3年的结果证实，二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可显著减少T2DM患者大血管事件风险39%（P=0.02）[3]。REACH研究证实，对于伴有动脉粥样硬化性疾病的T2DM患者，二甲双胍治疗组较非二甲双胍治疗组2年全因死亡风险下降24%（P<0.001）[4]。SPREAD研究证实，在中国有冠状动脉疾病史的T2DM患者中，与格列吡嗪相比，连续服用二甲双胍治疗3年能显著减少随后5年主要心血管事件的发生风险46%（P=0.026）[5]。
近年来涌现的新证据进一步证实二甲双胍在广泛人群中的CV获益。
① 没有CVD病史的T2DM患者：
中国一项5年随访的回顾性队列研究显示，与单纯生活方式干预相比，二甲双胍联合生活方式干预显著降低全因死亡风险27%（P=0.004），降低CVD风险27%（P<0.001），降低冠心病风险33%（P<0.001），降低卒中风险25%（P=0.036）[6]。
② T2DM伴慢性肾脏病（CKD）患者：
发表于JAMA的一项回顾性分析（n=174 882）显示，与磺脲类药物相比，二甲双胍显著降低复合MACE（包括因急性心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作住院以及心血管死亡）风险20%（HR=0.80，95%CI：0.75~0.86，图2），降低CV住院风险13%（HR=0.87，95%CI：0.80~0.95），降低心血管死亡风险30%（HR=0.70，95%CI：0.63~0.78）[7]。TREAT研究事后分析显示，二甲双胍可显著降低T2DM合并CKD患者全因死亡风险45%（P<0.001)，降低心血管死亡风险46%（P=0.003），降低心血管事件复合终点风险28%（P=0.01），并可降低肾脏复合终点风险27%（P=0.02）[8]。
图2. 对T2DM伴CKD患者，二甲双胍显著降低复合MACE风险
③ T2DM合并心衰患者：
Meta分析显示，二甲双胍可显著降低全因死亡风险22%（P=0.003），降低心衰再住院风险13%（P=0.009）[9]。
④ T2DM合并冠心病患者：
纳入40项研究、逾106万例受试者的荟萃分析证实，二甲双胍可降低心血管死亡率19%（P=0.00001）、降低MACE风险17%（P=0.00001）、降低全因死亡率33%（P=0.00001）[10]。
⑤ SAVOR-TIMI 53研究事后分析：
与从未使用过二甲双胍者相比，二甲双胍应用者全因死亡风险下降25%，心血管死亡风险下降32%[11]。
基于充分循证， ESC以及 ACC/AHA指南一致推荐二甲双胍为T2DM治疗的一线药物，以改善血糖控制和降低心血管风险。目前，在糖尿病前期合并ASCVD患者中进行的二甲双胍心血管结局研究（VA-IMPACT）正在进行中。让我们共同期待更多有力证据的出现！
二真实世界数据（RWE）教会我们什么？
中国糖尿病人数居全球首位，防控形势严峻。二甲双胍是临床应用最广泛且性价比高的降糖药物，其生存获益和CV获益已被RCT所证实，但在真实世界中情况如何？RWE作为RCT证据的有效补充，可为临床治疗决策提供更真实、全面的参考，其价值越来越受到指南制定者和医学监管层的重视。
公布的大数据分析揭示了中国大规模的二甲双胍RWE情况[12]。该研究共纳入~177 950例T2DM患者，结果显示二甲双胍为最常处方的单药治疗药物（18%），其次为磺脲类（15.8%）。与非二甲双胍单药相比，二甲双胍显著减少5年全因死亡风险45%（HR=0.55，P<0.0001），显著降低5年心衰发生风险30%（HR=0.30，P<0.0001）。
以上RWE证据与RCT结果一致，进一步证实二甲双胍与更低的全因死亡、MACE和心衰风险相关，支持其在T2DM治疗中的一线地位。
三结 语
所谓经典药物，并不仅仅意味着传统，而且应符合时代发展的需求。在今天以CV获益为导向的降糖策略下，二甲双胍仍是各大指南推荐的一线治疗药物，这主要基于其确切的降糖疗效和CV获益。在RCT研究中，从经典的UKPDS到近年来的众多新研究，均一致证实二甲双胍可为广泛T2DM患者带来明确CV获益，并改善生存预后；真实世界数据则进一步验证了RCT的结果，为支持二甲双胍CV获益提供了更全面证据。二甲双胍循证之旅仍在继续，糖尿病前期患者CVOT正在进行中，让我们共同期待。
参考文献
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1. UKPDS 34. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.
2. Holman RR, et al. N Engl J Med. ; 359(15): 1577-1589.
3. Kooy A, et al. Arch Intern Med. ; 169(6): 616-625.
4. Roussel R, et al. Arch Intern Med. ; 170(21): 1892-1899.
5. Hong J, et al. Diabetes Care. ; 36(5): 1304-1311.
6. Fung et al. Cardiovasc Diabetol. ; 14: 137.
7. Roumie CL, et al. JAMA. Sep 19: 1-11.
8. Charytan DM, et al. Diabetes Obes Metab. ; 21: 1199-1208.
9. Crowley et al. Ann Intern Med. ; 166: 191-200.
10. Han Y, et al. Cardiovasc Diabetol. ; 18(1): 96.
11. Bergmark BA, et al. Circulation. ; 140(12): 1004-1014.
12. Xiangjin Xu, Guangwei Li, et al. IDF .
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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