导读：冠状动脉疾病（CAD）是最常见的心血管疾病（CVD），也是导致患者死亡和永久性残疾的重要原因。随着全球人口的老龄化，CAD已经成为一个重大的公共卫生问题，严重威胁着人类健康。
自1957年以来，二甲双胍一直是2型糖尿病（T2DM）患者降糖治疗的主要药物，除降糖外，其带来的多项额外获益同样令人津津乐道。但是，有关二甲双胍是否会改善CV结局一直存在争议。版欧洲指南建议将二甲双胍做为T2DM治疗的一线用药，但指出尚无明确证据支持二甲双胍有助于改善CV结局的作用。
为了探究这一问题，来自北京协和医院的研究团队进行了这项Meta分析研究，旨在评估二甲双胍对CAD患者CV事件、CV死亡率、全因死亡率、心功能和低密度脂蛋白（LDL）水平的影响。
研究描述
研究人员在PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science数据库对相关文献进行了检索，截止日期为10月31日。研究人员评估了二甲双胍对CAD患者CV死亡率、全因死亡率和CV事件发生率的影响，并且通过左心室射血分数（LVEF）、肌酸激酶-MB（CK-MB）和B型钠尿肽（BNP）变化情况，评估了二甲双胍对心功能的影响。此外，还对二甲双胍对CVD的重要风险危险因素LDL水平的影响进行了评估。
其中，主要研究结果为CV事件（复发性心肌梗死、心力衰竭、复发性心绞痛、恶性心律失常和心源性死亡）、心血管死亡率和心脏功能。
研究结果
经过筛选后，共计纳入40项临床研究，其中15项为随机对照研究、22项为回顾性队列研究、3项为病例对照研究，共涉及1066408名CAD患者。
1.二甲双胍与死亡率的关系
二甲双胍与CV死亡率：在相关的11项研究中，只有1项研究（Preiss ）结果显示HR＞1，其余10项研究显示，与非二甲双胍组相比二甲双胍组的CV死亡率出现了降低（HR＜1），合并后的调整风险比（aHR）为0.81（95%CI 0.79-0.84，P＜0.00001，I^2=30%）。结果表明，二甲双胍可以显著降低CV死亡率。
图1 CV死亡率风险比森林图
二甲双胍与全因死亡率：相关的21项研究中有20项研究显示，与非二甲双胍组相比二甲双胍组的全因死亡率出现了降低（aHR＜1），合并后aHR为0.67（95%CI 0.60-0.75，P＜0.00001，I^2=87%）。结果表明，二甲双胍可以显著降低CAD患者全因死亡率。
此外，伴有心肌梗死（MI）的参与者使用二甲双胍，全因死亡率出现了显著降低（aHR 0.79，95%CI 0.68-0.92，P=0.003，I^2=10%）。伴有心衰（HF）的参与者使用二甲双胍，全因死亡率同样出现了显著降低（aHR 0.84，95%CI 0.81-0.87，P＜0.00001，I^2=47%）。结果表明，二甲双胍可以显著降伴有MI或HF的CAD患者的全因死亡率。
图2 全因死亡率危险比森林图
2.二甲双胍与CV事件发生率
二甲双胍与总体CV事件风险：在相关的21项研究中，研究人员就使用二甲双胍对CV事件发生率的影响进行了评估，其中2项研究（Hartman 和Lexis）结果显示HR＞1，其余的19项研究中HR均＜1，合并后aHR为0.83（95%CI 0.78-0.89，P＜0.00001，I^2=57%）。结果表明，二甲双胍可以显著降低CV事件的发生率。
伴有MI患者CV事件风险：相关4项研究的合并后aHR为0.87（95%CI 0.72-1.04，P=0.13，I^2=42%）。结果表明，二甲双胍不能降低伴有MI患者的CV事件风险。
伴有HF患者CV事件风险：相关3项研究的合并后aHR为0.83（95%CI 0.70-0.98，P=0.03，I^2=82%）。结果表明，二甲双胍可显著降低伴有HF患者的CV事件风险。
图3 CV事件风险比森林图
T2DM患者CV事件风险：T2DM研究亚组，相关18项研究的合并后aHR为0.83（95%CI 0.77-0.88，P＜0.00001，I^2=60%）。结果表明，二甲双胍可显著降低T2DM患者的CV事件风险。
非T2DM患者CV事件风险：在非T2DM研究亚组，相关4项研究的合并aHR为0.92（95%CI 0.28-3.00，P=0.89，I^2=69%）。结果表明，二甲双胍未能显著降低非T2DM患者的CV事件风险。
针对磺脲类药品的亚组分析：相关7项研究的合并后aHR为0.81（95%CI 0.77-0.85，P＜0.00001，I^2=24%）。结果表明，相比于磺脲类药品，二甲双胍在降低CV事件发生风险方面的作用更为显著。
非药物治疗亚组分析：相关5项研究的合并后aHR为0.78（95%CI 0.66-0.92，P=0.002，I^2=44%）。结果表明，相比于非药物治疗方案，二甲双胍可显著降低CV事件发生风险。
图4 CV事件风险比森林图
3.二甲双胍与心功能
肌酸激酶-MB：肌酸激酶-MB（CK-MB）主要存在于心肌组织中，是急性心肌梗塞的重要诊断指标。本项研究探索了二甲双胍对CK-MB降低作用的影响。在相关的5项研究中均观察到二甲双胍组CK-MB平均值低于非二甲双胍组，CK-MB合并标准差（SMD）为-0.15（95%CI，-0.29，-0.01，P=0.04，I^2=52%）。结果表明，二甲双胍可以显著降低CK-MB。
左心室射血分数：左心室射血分数（LVEF）是心脏功能的关键指标，LVEF＜50%表明心脏射血严重受损。6项相关研究中的3项显示，二甲双胍组LVEF平均值高于对照组，另外3项相反。结果表明，虽然二甲双胍可以在一定程度上提高LVEF分数，但结果不具备统计学意义（P=0.54）。
B型钠尿肽：B型钠尿肽（BNP）是反映心脏功能的生物标志物，主要存在于心室。心室容积和压力负荷的增加可导致血浆BNP升高。BNP常用于HF的诊断以及对病情严重程度和预后的评估。4项相关研究中的3项，二甲双胍组BNP的平均值低于对照组，1项研究得出了相反的结果。合并后SMD为-0.02（95%CI 0.15-0.12，P=0.8，I^2=0%）（图6c）。结果表明，二甲双胍并不能显著降低BNP。
图5 心功能及LDL影响风险比森林图
4.二甲双胍与LDL水平
高脂血症，尤其是高LDL水平是CV疾病的重要危险因素。LDL水平的降低已经被证实可降低CV疾病风险和死亡率。8项相关研究中的6项显示二甲双胍组LDL平均值低于对照组。但合并后结果无统计学意义（MD=-0.06，95%CI -0.23，0.1，P=0.44，I^2=82%）（图5d）。结果表明，二甲双胍并不能显著降低LDL水平。
研究的偏倚风险
漏斗图（Review Manager 5.3）如图6所示，发表偏倚不大。
图6 漏斗图
研究小结
本项Meta研究共计纳入40项临床试验，涉及1066408名CAD参与者。研究结果表明，1. 二甲双胍可显著降低患者CV死亡率；2. 二甲双胍可显著降低全因死亡率，包括伴有MI或HF的患者；3. 二甲双胍可显著降低CV事件的发生率，但对于非T2DM患者无显著获益。亚组分析表明，二甲双胍可显著降低HF患者CV事件发生率，但MI患者无明显获益。此外，与使用磺脲类药物或非药物治疗的患者相比，二甲双胍降低CV事件风险的作用更为显著；4. 二甲双胍可显著降低CK-MB水平，但不能改善LEVF和BNP；5. 二甲双胍不能降低LDL水平。
研究讨论
激活AMPK磷酸化、减少氧化应激、减少炎性细胞因子的产生、增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性可能是二甲双胍CV保护作用的重要机制。最近研究还表明，二甲双胍对血管内皮功能和血管生成具有保护作用，这可能是二甲双胍心血管保护作用的途径。但是，这种保护作用也有一些局限性，例如对于患有MI以及非T2DM患者，二甲双胍无显著的CV保护作用。二甲双胍可有效降低T2DM患者的全因死亡率、CV死亡率和CV事件发生率。因此，建议T2DM的患者（即使已出现CV相关并发症）优先使用二甲双胍进行降糖治疗。
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