徐兵河：晚期转移性乳腺癌治疗 新方案来了！

蒽环和紫衫类方案治疗失败，换卡培他滨单药？你out啦！

编辑丨Joy

来源丨医学界肿瘤频道

2月10日，《柳叶刀·肿瘤学》在线发表了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持完成的一项多中心、非盲、优效性、Ⅲ期随机对照临床试验结果。

该研究显示，UTD1（优替帝）＋卡培他滨对比卡培他滨单药，在治疗蒽环和紫杉类药物失败的晚期转移性乳腺癌中更具疗效和安全性，可作为此类患者的有效选择方案。

6月，徐兵河教授曾应邀在ASCO会议上对该研究进行口头报告。

一

UTD1是何方神圣，疗效到底咋样？

晚期转移性乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，很难治愈。由于尚无标准方案，临床中常常因为无法判断治疗能否给患者带来益处而纠结，目前以卡培他滨单药治疗为主。

UTD1是应用基因工程方法合成的埃博霉素类似物，在之前的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，已经显示出良好的乳腺癌治疗效果。

此次Ⅲ期研究纳入405例既往接受过蒽环和紫杉类治疗的转移性乳腺癌患者；按照2:1比例随机分入卡培他滨（1000mg/㎡口服，每日两次，第1~14天）联合UTD1（30mg/㎡静脉注射，第1~5天）试验组，或单用卡培他滨（1250mg/㎡口服，每日两次，第1~14天）对照组；主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点是客观反应率（ORR）、安全性及总生存。

结果显示：

其中，总生存事件数尚未达到预设值，但是初步分析结果显示了试验组优于对照组的明显趋势。

安全性方面，UTD1最大的特点是具有低水平的骨髓抑制及肝肾的毒副作用，神经毒性也较轻。

试验组和对照组最常见的3级不良事件主要包括周围神经病变（22% vs ＜1%）和手足综合征（7% vs 8%）。此外，试验组共有16例（6%）严重不良事件，其中最常见的为腹泻；对照组共有14例（11%）严重不良事件，最常见的是腹泻、血胆红素升高和贫血。

因此，对于已接受蒽环和紫杉类治疗的晚期转移性乳腺癌，UTD1+卡培他滨方案疗效显著，不仅能延长患者的 PFS，还有改善总生存的趋势，安全性也在可控范围内，为蒽环和紫杉类耐药的晚期转移性乳腺癌患者提供了一个有效的新方案。

二

徐兵河教授解读《中国晚期乳腺癌诊疗专家共识》

（1）共识增加人性化处理，考虑患者意愿，积极鼓励患者参与，关注整形，关注长期生存者的生活质量。

（2）联合化疗和单药化疗都是合理选择。但对于晚期乳腺癌患者，治愈已不是治疗目的，应尽量保证患者生存质量。适合的患者尽可能考虑单药化疗作为首选方案。

（3）未使用过蒽环、紫杉类药物的患者，优先考虑蒽环或紫杉类单药方案。其他有效方案包括卡培他滨、长春瑞滨，特别是有避免脱发意愿的患者。

（4）既往使用过蒽环及紫杉类，不需要联合化疗的患者，可优先考虑口服卡培他滨单药等方案。

（5）HER-2阴性转移性乳腺癌患者，既往用过但未达到累积剂量并且没有发生心脏毒性时可否再次使用蒽环类药物？特别是对于无病生存期超过1年的患者能否重新使用？93.1%的专家赞成可再次使用。因为蒽环类药物便宜且有效，对很多未达到累积剂量的晚期患者不失为一种好的选择。

（6）辅助治疗中已经用过紫杉类药物，如果在紫杉类辅助化疗结束后1年以上出现肿瘤进展，复发转移后可考虑再次使用，但建议优先考虑之前未使用过的药物（100%的专家认可）。

（7）化疗持续时间和能否接受多线化疗，可根据患者的具体情况进行个体化选择。Meta分析表明一线化疗持续时间长能够延长疾病控制时间，并可能延长总生存。因此一线联合治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，也可考虑单药维持治疗（选择方便、口服的药物进行维持）。

（8）HR阳性乳腺癌化疗有效之后，采用单药化疗或内分泌维持都是合理的选择。

（9）在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗，在PFS方面得到有限的获益，但对OS没有延长，临床实践中，应慎重选择患者。

（10）肿瘤负荷大的患者需要马上减瘤，而负荷小的肿瘤可以使用节拍化疗。这种化疗方案更注重患者生活质量，口服耐受性好，88.3%的专家支持节拍化疗是一种合理选择，但认为需要与标准化料做对比研究。（节拍化疗药主要有两个：口服环磷酰胺和甲氨蝶呤，其他药物如卡培他滨正在研究中。）

（11）HER-2阳性乳腺癌患者首选曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗，除了联合紫杉醇、多西他赛以外，也可联合长春瑞滨治疗。由于帕妥珠单抗未在中国上市，33.3%的专家反对双靶向联合治疗。徐兵河教授表示，目前针对中国人双靶向治疗一线临床实验正在进行，相信中国患者也能从中获益。

（12）在不能获取帕妥珠单抗时，曲妥珠单抗可以与紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、脂质体蒽环、吉西他滨等药联合应用，或联合节拍化疗。联合用药时应考虑联合用药的毒性，根据不同患者情况选择不同的联合治疗方案。（考虑到心脏毒性，此次共识更新删除表阿霉素药物。）

（13）患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，推荐化疗应持续至少6~8周期。

（14）抗HER-2治疗后完全缓解的最佳持续治疗时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受，抗HER-2治疗可持续使用至疾病进展，激素受体阳性的患者可以考虑抗HER-2治疗联合内分泌维持治疗。

（15）部分患者如抗HER-2治疗后肿瘤完全缓解数年，也可考虑暂时中断治疗，待复发后再考虑曲妥珠单抗治疗，以减轻患者经济负担。徐教授表示，如果肿瘤完全缓解2年，可考虑暂时中断治疗。

（16）辅助使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，仍建议所有患者接受抗HER-2治疗。

（17）推荐对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤12个月患者可选用二线抗HER-2方案治疗；而对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间＞12个月以上的患者，仍可选择曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗HER-2方案。

（18）在无法获得T-DMI时可选用其他二线治疗方案，包括继续曲妥珠单抗联合另一种细胞毒药物、拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向都是可选方案。

（19）内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后经其他治疗无效的情况。

（20）原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或在针对转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。

（21）继发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗过程中，治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现进展。

（22）对于HR阳性、HER-2阴性的MBC，病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。

（23）对既往无内分泌治疗史的患者，多数专家不建议内分泌联合治疗。虽然一线治疗的亚组分析表明对无内分泌史的患者阿那曲唑联合氟维司群比单药效果好，但多数专家不建议内分泌治疗。

（24）CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为二线治疗III期临床试验结果比单药效果好，PFS延长约5个月，同时生活质量获得改善。基于该结果，绝大多数专家赞成CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为二线治疗。

（25）CDK4/6抑制剂palbociclib联合来曲唑对比单药来曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌II期临床试验，结果PFS从10个月延长至20个月。基于该结果，美国FDA在III期临床试验结果未获得的情况下优先批准该药上市。过半专家赞成CDK4/6抑制剂联合来曲唑作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗，但反对者也不少，这个问题尚待III期临床试验结果进一步支持。

（26）对非BRCA突变相关的三阴性晚期乳腺癌，目前没有证据支持使用不同或特定治疗方案针对该类乳腺癌，几乎所有专家赞成该观点。即：适合HER-2阴性乳腺癌的化疗方案也适用于该类乳腺癌治疗。

（27）无论BRCA状态如何，既往用过紫杉类、蒽环治疗的患者，III期临床试验显示卡铂单药效果与多西他赛相似，且毒性低，因此考虑卡铂作为三阴性乳腺癌的治疗选择。绝大多数专家赞成此观点，且BRCA突变患者使用卡铂效果更优。

（28）中国研究者的II期、III期临床实验结果表明，顺铂联合多西他赛、顺铂联合吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含顺铂的联合方案用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。

（29）对晚期三阴性乳腺癌，特别是年轻患者，建议行BRCA基因突变检测。71.4%的专家赞成。

（30）脑转移诊断确立后，需要根据患者一般情况，颅外病灶的控制情况及脑转移灶的数目和部位选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况选择合理的全身治疗。

（31）对于HER-2阳性乳腺癌患者，当脑转移是唯一转移部位时，局部治疗基础上加化疗是否能够改变疾病进展尚不清楚。推荐如已停止抗HER-2治疗，应该再次抗HER-2治疗。

（32）HER-2阳性发生脑转移的患者，如果颅外转移病变稳定（如同时脑、肺转移，肺转移病灶稳定），没有必要改变全身治疗方案，可用原方案维持。

（33）骨转移患者应以全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗是晚期乳腺癌的基本治疗药物，骨调节剂（双膦酸盐、地诺单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。

（34）随即临床试验结果尚未提示NGS所获得的信息能使患者获益，国际共识中，95.4%的专家都不认为NGS能使患者获益。NGS对治疗效果的影响尚不明了，需要进一步研究。

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