编译:张雪；审校:缪长虹
肿瘤患者的围手术期从几天到几周不等, 该时间窗虽然很短，但患者常伴随巨大心理应激，可单独或与手术创伤一起诱发机体神经内分泌反应，损害免疫反应，并通过各种机制促进肿瘤进展。因此，围手术期需要各种干预措施以改善肿瘤患者长期预后。
《Brain, Behavior, and Immunity》杂志发表了一篇题为《Deleterious synergistic effects of distress and surgery on cancer metastasis: Abolishment through an integrated perioperative immune-stimulating stress-inflammatory-reducing intervention》的文章， 通过大鼠和小鼠在体模拟临床情况，观察围术期干预措施对免疫刺激的作用及其对乳腺腺瘤术后肿瘤转移的影响，现介绍如下：
背景:
肿瘤手术通常在诊断后的几天或几周后实施，从诊断开始，肿瘤患者即会出现心理应激，在围手术期达到峰值水平，导致各种应激反应水平升高，协同手术创伤应激炎症反应破坏免疫稳态，从而影响术后恢复，并通过各种机制促进肿瘤的恶性进展。然而，目前尚不清楚术前心理应激是否会加剧或减弱这些影响；心理应激和手术诱导的免疫抑制是否会部分或完全消除术前免疫刺激的有益效果；应激期是否会提高机体对手术应激炎症反应的敏感性。应激激素、免疫功能、免疫激活和手术应激炎症反应以复杂方式相互作用，因此改善长期肿瘤预后的最佳围手术期策略应考虑这些因素的相互作用。
方法:
本研究采用3-6个月大的雄性和雌性Fischer344（F344）大鼠和8周大的雄性BALB/C小鼠，以倾斜-光线和潮湿的笼子作为心理应激模型，给予TLR-4激动剂GLA-SE、TLR-9激动剂CpG-C、孕酮和糖皮质激素拮抗剂受体RU-486，通过流式细胞术分析免疫细胞组成，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆皮质酮水平，IL-12评价免疫刺激效果，LTR评价肿瘤转移数目。
结果:
1.应激状态导致皮质酮水平升高和循环免疫细胞组成改变。
通过评估血浆皮质酮水平和循环白细胞数量，发现倾斜-光线应激对于大鼠造成的属于心理应激而非生理应激。在应激模式开始后2小时和16小时从雌性F344大鼠的心脏采集外周血，并将其结果与维持在动物饲养室的家笼中的匹配对照组进行比较。皮质酮水平显示了预期的昼夜节律（在黑暗期开始时更高），应激模式下两个测试时间点皮质酮水平均有升高（F(1,42)=18.905，p<0.01）（见图1A）。在应激诱导后2 h，淋巴细胞总数和单核细胞数减少，但在16h的时间点（F(1,43) =5.948，F(1,43) =2.903），两者与对照组未见显着差异（见图1B-C）。
图1 应激状态导致皮质酮水平升高和循环免疫细胞组成改变
2．应激模式影响小鼠CpG-C免疫治疗效果。
TLR-9激动剂CpG-C显着升高血浆IL-12水平（两者均P<0.05）。倾斜光线和湿笼模型降低了CpG-C的功效，导致在这些应力条件下IL-12水平显着降低，并且与对照条件相比，压力条件下的IL-12升高率更低（F(1,31) =36.71，F(1,68) =11。两者P<0.01（见图2）。TLR-4激动剂GLA-SE免疫刺激降低了无应激动物的LTR水平（两者均p<0.05）。当在倾斜光应激模式中使用GLA-SE时，这种有益效果部分降低（见图3A），并在湿笼应激条件下完全消除（见图3B）。RU-486在应激前给药显着改善了两种应激模式下受免疫刺激动物的LTR（两者均p<0.05），使倾斜光应激条件下的GLA-SE免疫刺激更加有效（见图3A）。
图2 倾斜光应激范式对大鼠的影响
图3 术前应激对手术预后的影响
3.皮质酮降低GLA的体外免疫刺激作用
GLA显着升高了IL-12水平（F(1,12) =42.256，P<0.01），10-7M浓度的皮质酮（应激生理水平）完全消除了这种升高效应（P<0.05），而不影响GLA不存在时IL-12的释放（见图4）。
图4 持续应激对机体免疫刺激的影响
4.术前心理应激通过糖皮质激素依赖机制降低术后对转移的抵抗力，降低免疫刺激治疗的效果。
术前应激显着增加转移灶的数量（F(1,75) =4.369，P<0.05）。GLA-SE和CpG-C免疫刺激降低了无应激条件下转移的数量（两者均为P<0.01），而在无应激和应激条件下，这种减少对CpG-C的影响较小（见图5）。单独手术创伤可提高LTR水平（F(1,62) =87.456，P<0.01），当动物受到术前应激时，LTR水平显着升高（P<0.05），RU-486在应激开始前的给药完全消除了这种影响，使LTR水平降低到仅手术组的水平（见图6）。
图5 皮质酮对肿瘤转移的影响
图6 术前心理应激降低免疫刺激治疗的效果
5．综合免疫刺激、抗应激和抗炎治疗可完全消除术前应激和手术的有害影响。
压力和手术均显着升高LTR水平（两者均P<0.01）。术前应激时，LTR水平明显高于单药组（P<0.01）。RU-486、GLA-SE和普萘洛尔+依托多拉联合治疗完全消除了这三种作用（p<0.01），将LTR水平降低到了非应激动物的水平（见图7C）。在6个同时接受术前应激和手术的实验组中，每一部分治疗都显着降低了LTR水平（p<0.01），但综合治疗更有效，而且是唯一一个将LTR水平降低到非应激水平的干预措施。
图7 实验设计和模拟图
结论
在该研究中，将TLR-4激动剂GLA-SE或TLR-9激动剂CpG-C与几种行为应激模式结合使用，观察研究了术前心理应激和手术创伤对术前免疫刺激效果和术后结局的影响。对大鼠乳腺腺癌MADB106和大鼠结直肠癌CT-26的体外细胞因子产生、循环白细胞组成、皮质酮和IL-12水平、以及对实验性转移的抵抗进行了研究。结果显示，GLA-SE和CpG-C均显示出抗肿瘤转移作用，同时在动物和临床研究中具有最小或无不良反应，为围手术期抗肿瘤转移候选药物提供临床指导。不同的压力模式（心理和生理方面）可以消除或降低免疫刺激的效果。术前长期的心理压力可通过糖皮质激素依赖机制抵消术前免疫刺激的效果，使术后预后恶化。
“论肿道麻”点评
手术切除是实体肿瘤治疗的重要手段，围手术期肿瘤患者心理处于应激状态，通常始于手术前几天或几周，随着手术的临近，其程度也在上升。由于肿瘤和手术创伤，应激和炎症反应会损害机体抗肿瘤转移能力，并使肿瘤组织和微环境向促转移状态转变。如该研究所示，几种应激模式都可单独损害免疫治疗的效果。免疫治疗在肿瘤治疗中有着巨大的应用前景，因此在围手术期诱导免疫激活并维持其疗效具有重要意义。使用各种免疫疗法的转化动物研究在不同的肿瘤类型和动物模型中确实显示出巨大的成功，可有效降低复发率和提高生存率。然而，这些治疗在临床试验中并未得到理想的效果。有统计显示，仅有不到10%成功的肿瘤相关转化研究具有临床意义，对其临床失败的各种原因猜测包括与应激反应的相互作用，免疫治疗引起的应激反应（如GCS水平升高）等。最近报告了一项II期生物标志物临床试验采用了术前5天开始的β-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔和COX-2抑制剂依托多拉的围手术期干预，其抗肿瘤转移和改善长期预后的结果引起肿瘤领域广泛关注。这种药理学干预降低了术前应激性炎症反应，包括完全逆转术前升高的IL-6和CRP水平，在切除的肿瘤中，这种干预改善了免疫、炎症的分子标记物。我们有理由相信，采用额外的药物和心理干预来减轻术前心理应激，同时积极启动术前免疫刺激治疗，将进一步有利于肿瘤患者的治疗。
（编译:张雪；审校:缪长虹）
原始文献：
Matzner P, Sorski L, Haldar R.et al. Deleterious synergistic effects of distress and surgery on cancer metastasis: Abolishment through an integrated perioperative immune-stimulating stress-inflammatory-reducing intervention.Brain Behav Immun. Aug;80:170-178. doi: 10.1016/j.bbi..03.005.
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