心力衰竭是心血管疾病最后的战场。在临床实践中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的治疗方法已较为明确，而射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的治疗仍未攻克。那么，近年来，在HFpEF诊疗方面取得了哪些进展？未来又该怎样探索？在第三十届长城心脏病学会议（GW-ICC ）期间，南方医科大学南方医院许顶立教授、北京协和医院方理刚教授和吉林大学中日联谊医院杨萍教授共同做客第一直播间，对此展开了热烈讨论。
北京协和医院方理刚教授、南方医科大学南方医院许顶立教授、吉林大学中日联谊医院杨萍教授杨萍教授：非常高兴今天能与两位教授共同探讨HFpEF的进展和展望。首先请两位教授介绍一下，最近一年中，在HFpEF诊疗方面有哪些重要的研究或者进展？在治疗方面，许多临床研究的结果并不令人满意，对此两位教授有何看法？
许顶立教授：心力衰竭是21世纪心血管领域面临的最大挑战之一。目前，在HFrEF方面已经取得了长足的进步。之前，我们将HFrEF的治疗称为“黄金三角”——3 3的药物治疗策略。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》明确指出，HFrEF可采取“三部曲”的方法来进行治疗。第一步可以用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）加上β受体阻滞剂再加上利尿剂。如果还有症状，第二步就可以利用三种药物和两种非药物进行治疗——三种药物包括醛固酮受体拮抗剂、伊伐布雷定和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）；两种非药物治疗包括埋藏式心律转复除颤器（ICD）和心脏再同步治疗（CRT）。第三步可以给予洋地黄治疗，终末期可以使用左室辅助装置、静脉用药物、心脏移植和姑息治疗等。
然而，HFpEF目前还未找到降低死亡率的方法，仍然是临床上面临的重大挑战。在今年欧洲心脏病学会年会（ESC ）上发布的PARAGON-HF随机双盲试验在HFpEF患者中对比了沙库巴曲/缬沙坦和缬沙坦对预后的影响，结果并未达到预期终点。与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦并不能显著降低HFpEF患者的死亡率和心衰再入院率。然而，随后的亚组分析显示，沙库巴曲/缬沙坦可显著降低左心室射血分数（LVEF）为50%-57%的HFpEF患者的死亡率；若患者的LVEF＞57%，则其疗效与缬沙坦无统计学差异。因此，我们在HFpEF中仍面临着重大挑战。
方理刚教授：目前，HFpEF相关的临床研究有一些，但都没有取得理想的结果，这是由多方面因素造成的。首先，HFpEF是一种临床综合征，病因较多。在涉及HFpEF治疗的临床研究中，纳入的患者存在异质性，病因繁多且不同，这可能是造成试验结果未达到主要终点的原因之一。还有，HFpEF患者LVEF>50%，未能进行进一步分层。其次，心力衰竭的病理生理机制十分复杂；神经内分泌、体液的激活便是其中的一种，重要的包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活。而HFrEF患者的RAAS激活较HFpEF更为明显，因此有可能RAAS抑制剂，即“金三角”药物的效果会更好一些。相对来说， HFpEF的神经内分泌激活程度或较低，因此HFpEF相关试验未取得如HFrEF试验那样显著的效果。
杨萍教授：对于HFpEF相关试验未取得阳性结果，正如两位教授刚才谈到的那样：第一，研究中入选患者的LVEF不同，范围较宽泛，因此存在较多异质性；第二，病因存在异质性；第三，在PARAGON-HF试验中，沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦进行对比，而缬沙坦本身就是一种阳性药物，因此与缬沙坦对比很难得出非常好的结果。另外，PARAGON-HF试验入选的患者数目较少，随访时间较短。希望可以通过扩大样本量，规范入选标准来获得令我们期待的结果，使HFpEF的治疗向前再跨一步。之后，要想在HFpEF治疗上取得突破我们需要做什么？未来有哪些探索的方向？
许顶立教授：这是非常重要但也很难回答的问题。HFpEF患者约占所有心衰患者的一半以上，但截至目前我们仍未找到一种真正可以改善HFpEF的治疗方法。在临床上应该怎么办？《中国心力衰竭诊断和治疗指南》明确指出，可采取以下三种方案来治疗HFpEF。
第一，如果患者有充血症状，则可选用利尿剂进行治疗，以改善症状。第二，若HFpEF反复发作，反复入院，则可应用醛固酮受体拮抗剂，以减少患者的再入院率。第三，对症治疗。正如方理刚教授所言，HFpEF是一种异质性很强的疾病，虽然患者的症状和体征与HFrEF相同，但其LVEF是正常的，因此大多数症状产生具有一定的诱因，可针对病因进行治疗。例如，冠状动脉供血不足所致，可行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）再血管化，进行再灌注治疗；如果患者血压较高，高血压是HFpEF的原因，则可通过降压治疗，使血压达标，以缓解患者症状，减少HFpEF的再入院率；如果患者是房颤，就要注意纠正房颤。另外，还要注意贫血、感染等合并症的预防。目前一些新方法也可用于HFpEF患者，以减少症状、降低再入院风险。首先，运动训练可以降低HFpEF患者的再入院风险。它可以增加患者的运动耐力，显著改善患者症状。因此，HFpEF患者，尤其是老年患者适当进行运动可延缓心衰进程。其次，加强HFpEF的管理。研究表明，通过植入性肺动脉压监测来提早用药，可显著减少HFpEF的再入院率；并且植入性肺动脉压监测同样可以减少HFrEF患者的再入院率。另外，对于终末期，尤其是高龄HFpEF患者，症状顽固，需要反复入院治疗时，可采用房间隔造瘘或房间隔打孔这种新的治疗方法。它可人为的造成房间隔缺损，使患者在运动时的左心房压力不至于增高过多，它可以向右心房分流，以减少运动后左心房的压力，从而减少患者症状。另外，国际上进行了许多HFpEF相关的新靶点治疗药物的探索，研究仍在进行中，我们拭目以待。同时，关于HFpEF异质性及病理生理机制的研究也尤为重要。
方理刚教授：虽然目前已有一些HFpEF相关的研究，包括药物和器械治疗等，但均未取得较好的结果。这提示我们仍需进一步开展相关临床试验，但并非按照之前的思路进行，我们可能需要考虑改变患者的入选标准。如果仍沿用之前的入选标准，可能仍会得到阴性结果。另外，HFpEF是一种临床综合征，患者的病因复杂，这也提示我们要从病因上思考。在研究中，可仅入选因某一种病因所致的HFpEF患者，这种研究的规模不大，但很有可能获得阳性结果，获得具有针对性、相对精准化的治疗方式，这可能是以后的探究方向。
杨萍教授：正如方教授所言，我们在HFpEF诊断方面可能还需要进行很多探讨。同样是HFpEF，但患者的病因可能不同。不同的病因，包括肥胖、高血压、缺血性心脏病，尤其是尿毒症心肌炎、心肌病或者甲状腺功能亢进引起的心肌病，均可能导致HFpEF的机制或者标志物不同，从而导致患者在治疗、诊断和结局上均不同。最近由ESC心力衰竭协会（HFA）颁布的共识提出了HFpEF患者的诊断流程（HFA-PEFF诊断流程）。两位专家是如何看待这一流程的？
方理刚教授：对于HFpEF的诊断，先前是基于LVEF来界定；刚开始以40%为阈值，之后改为45%，现在则认为是LVEF>50%。根据先前指南，诊断HFpEF，首先要看患者有无心衰的症状和体征，进行心衰初始评估；其次，去除一些特殊病因，如心包疾病、瓣膜疾病等，这均不属于HFpEF的范畴；再者，看利钠肽水平。此外，还要有左室舒张功能障碍的证据。目前，这一证据主要是通过超声心动图等方法获得。但是，在超声心动图检查中反应舒张功能障碍的指标较多，且在诊断中某些参数数值或存在重叠区域，因此根据之前的标准诊断HFpEF具有一定困难。
目前，基于一些研究的进展，包括影像学方面的进展，ESC提出了一种新的HFpEF诊断流程：第一步，初始评估：①根据患者的症状、体征，有无共患疾病（如高血压、糖尿病），有无引起HFpEF的风险因素，评估患者有无HFpEF可能性；②根据心电图、胸片、6 min步行试验、心肺运动试验等初步评估患者有无HFpEF。第二步，基于超声心动图和利钠肽的综合评估，以明确HFpEF的可能性，如图1。
图1 基于超声心动图和利钠肽的HFA-PEFF评分详解注：单一区域内（如功能指标functional），主要标准和次要标准不叠加计算分数，最多分别计算2分或1分得分≥5分提示高危，≤1分提示低危；2-4分提示中危，建议进一步评估。在此步骤中涉及三方面，并需要进行综合性的超声心动图检查评估。第一，超声的功能性指标，即E/e"、e"、三尖瓣反流速度（以评估肺动脉收缩压），左室长轴整体应变(GLS )。第二，结构性的指标，即左心房容积指数、左心室质量指数、左室壁厚度、左室壁相对厚度等。第三，生物标记物即利钠肽评估。但利钠肽水平较之前的诊断标准稍有升高，以提高阴性预测值。因此，在这三方面判断HFpEF的低、中、高可能性非常明确。如果提示HFpEF中危则进行第三步。第三步，如果还未确定，则需要进一步做运动负荷超声心动图和静息/运动时的侵入性血流动力学监测，以判断是否存在HFpEF，如图2。
图2 第三步详解第四步，则需进一步寻找确定HFpEF的可能原因（常见病因和罕见原因），这样有助于给予针对性的治疗（如图3）。值得一提的是，在新共识中将肥厚型心肌病、限制型心肌病在内的多种心肌病归入HFpEF的病因。
图3 第四步详解虽然欧洲ESC HFA提出了新的诊断流程，但任何一种诊断流程都有其局限性。首先，它同样基于LVEF，LVEF＞50%才考虑HFpEF。然而，目前对于运用LVEF诊断心衰具有不同的看法。其次，第三步中涉及到的运动负荷超声心动图和血流动力学监测，并非每个医院都能检测。
杨萍教授：对于这种新的诊断流程，听起来好像较为复杂，但我认为它客观地对待了单纯应用射血分数判断HFpEF的局限性。而且在共识中更加强调心肌应力的改变，而非单纯的射血分数容积比的变化，这是一个很大的进步。
方理刚教授：杨教授说得很对。射血分数可能有它的局限性，但是现在大家都比较认可应变这个指标，尤其是左室长轴的应变、总体应变。它可以用超声测定，以反应局部心肌运动功能的下降。并且应变不仅能反应收缩功能，同样也可以反映舒张功能。而HFpEF不完全是舒张功能异常，同时还可能伴有收缩功能的异常，因此应变是诊断HFpEF很好的指标。
许顶立教授：我个人也是这样认为的。HFpEF仍然是心力衰竭防治的难点，同样应该成为防治的重点。因此，期待全国所有致力于心力衰竭防治的同道共同努力，积极探索HFpEF的发生机制、治疗靶点及管理措施，真正将HFpEF的防治做到更好。
杨萍教授：通过这个访谈，我想大家应该对HFpEF的诊断、治疗及现状有所了解。在未来，首先应该从病因学上进行更精确的分组，以完善患者分类；其次，可能要寻找新的生物标记物，以更深层的发现HFpEF的病理生理学机制，并进行针对性的治疗；最后，希望通过大家的共同努力获得更多的数据来指导HFpEF治疗，以最终实现精准医疗。
医脉通-GW-ICC 专题
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