在复发性流产的病因检测中同型半胱氨酸是必查的一项,由于其损伤血管内皮细胞,引起凝血和纤溶系统功能失调,使血液处于高凝状态,成为易栓症家族一员,也作为我们临床医生改善妊娠结局的重要干预点,以至于在临床中已经人为的把同型半胱氨酸的干预阈值降到了8umol/L,然后看到为了一个同型半胱氨酸,就会加上叶酸、活性叶酸、维生素B6、维生素B12、甲钴胺等等药物,堪称治疗高同型半胱氨酸的全家福方案,很多人会煞有介事的说补充叶酸没有活性叶酸效果好,活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程,维生素B6、B12、甲钴胺是叶酸代谢辅助因子,然后就全部用上了,实际上当你了解同型半胱氨酸代谢,才发现叶酸、维生素B6、B12根本不是你想加就能加的,为了精准用药,少用药(添乱帮平台最近的呐喊),我们来从头捋一捋。
同型半胱氨酸是这个治疗的中心,一切治疗都针对同型半胱氨酸的代谢过程。而对于同型半胱氨酸的消耗主要是两个途径:第一条途径是甲基化途径,通过5-甲基四氢叶酸提供甲基,在甲硫氨酸合成酶催化下,以维生素B12 为辅酶,促进血液中同型半胱氨酸再次甲基化生成甲硫氨酸(蛋氨酸);第二条途径是转硫化途径,HCY与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)作用下形成胱硫醚,并在γ胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸,最后生成丙酮酸、硫酸和水,此过程需维生素B6为CBS辅酶。
从第一条途径的描述当中我们可以了解到,要想完成HCY的代谢需要两个很重要的条件:(1).5-甲基四氢叶酸提供甲基;(2).维生素B12作为甲硫氨酸合成酶辅酶,加速5-甲基四氢叶酸与HCY的反应。下面我们来详细的了解这两个关键点。
第一个条件的核心是5-甲基四氢叶酸,也就是我们说的活性叶酸。它的产生需要叶酸(由蝶啶、对氨基苯甲酸与1个或多个谷氨酸结合而成)在肝脏经二氢叶酸还原酶作用转变为二氢叶酸,然后转化为四氢叶酸,并在丝氨酸羟甲基转移酶的作用下转化为5、10亚甲基四氢叶酸,在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下,转化为5-甲基四氢叶酸。在这一通转化中我们看到一个明星检测,那就是叶酸代谢基因中的MTHFR,它包括两个位点:C677T、A1298C,包括三种类型基因改变:纯合子(TT、CC)、杂合子(CT、AC)、野生型(AA、CC),当MTHFR出现纯合子及杂合子改变时,提示我们机体5-甲基四氢叶酸生产出现问题,我们为了提供充分的高同型半胱氨酸所需的甲基,就必须生产足够的5-甲基四氢叶酸,而解决途径最直接的就是补充5-甲基四氢叶酸(活性叶酸),还有一个途径就是补充充分的叶酸,除了可以提供更多的四氢叶酸参与代谢以外,叶酸还可以通过转化为蝶酰单谷氨酸直接转化为5-甲基四氢叶酸。
看到这里我们就需要明确一下,在出现MTHFR纯合子突变的情况下,由于叶酸代谢能力明显下降,出现5-甲基四氢叶酸水平下降,造成高同型半胱氨酸血症,这种情况下我们直接补充活性叶酸是也没有问题的,而且更直接,但并不代表活性叶酸优于普通叶酸,足量的普通叶酸也可以提供足量的5-甲基四氢叶酸,因为它的转化并非单一途径。还有一个问题需要说明的是“活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程”,这个观点也是不正确的,因为5-甲基四氢叶酸在提供了甲基后就转化为四氢叶酸,我们知道,这是叶酸的主要活性物质,还有生产的S-腺苷甲硫氨酸,参与了DNA合成、DNA甲基化、蛋白质等体内复杂的一碳转移过程,所以不用担心你缺了啥,因为它自产自销。
第二个条件的核心是维生素B12。它作为甲硫氨酸合成酶辅酶,决定着甲硫氨酸合成酶的干事效率,维生素B12充足,就会能力满满!但是我们不能过于乐观,因为维生素B12的状态并不是它自己说了算,这就又涉及到叶酸代谢基因中的另一个明星MTRR(甲硫氨酸合成酶还原酶)。MTRR具有甲基化还原维生素B12 的作用,从而可以确保甲硫氨酸合成酶功能的发挥。如果MTRR 基因突变造成酶活性降低,那么甲硫氨酸合成酶活性也随之降低,同型半胱氨酸的转化会受到影响,甲基传递也会出现障碍。MTRR检测位点主要是A66G,同样也包括三种类型基因改变:纯合子(GG)、杂合子(AG)、野生型(AA),当MTRR出现纯合子及杂合子改变时,提示我们机体维生素B12甲基化出现问题,这时候就需要我们补充甲基化的维生素B12。
在这里我们就清楚了维生素B12该该什么时候去补,但还需要弄清楚维生素B12、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺之间的区别。实际上维生素B12家族包括:氰钴胺(VB12)、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺,后三种都是氰钴胺(VB12)类似物。甲钴胺、腺苷钴胺具有直接生物活性,氰钴胺(VB12)、羟钴胺需转化为甲钴胺、腺苷钴胺。而在这里面甲钴胺才是甲硫氨酸合成酶辅酶,其他的氰钴胺(VB12)、腺苷钴胺、羟钴胺就不是我们所需要的维生素B12了。
第一个途径只是解决了50%HCY的转化,剩下的50%就需要第二途径-转硫化途径。在第二途径里面,胱硫醚β合成酶(CBS)成为一个很重要的酶。CBS基因定位于21q22.3上,目前已发现33个突变位点,其中以T833C和G919A点突变报道较多,导致先天性同型半胱氨酸尿症,同时血浆中同型半胱氨酸浓度超过正常值的10倍左右。出现基因突变我们没有办法解决,就只能求助于CBS的辅助酶维生素B6,这就是高同型半胱氨酸血症指南对于遗传性高同型半胱氨酸(特指CBS缺陷,又称经典型同型半胱氨酸血症)治疗建议先应用维生素B6治疗。
通过上面的论述,我们可以总结如下:
1.正常人群预防神经管畸形,单纯叶酸(0.4mg)就可以。
2.出现MTHFR纯合子突变时我们可以选用活性叶酸,但非必须。
3.出现MTRR纯合子突变时我们应该补充甲钴胺,而非维生素B12、腺苷钴胺、羟钴胺。
4.维生素B6可以作为单纯降低同型半胱氨酸药物。
5.MTHFR没有纯合子、杂合子突变时,不需补充活性叶酸。
6.MTHFR纯合子、杂合子突变时,可通过增加叶酸用量进行补充。
7.MTRR没有纯合子、杂合子突变时,不需补充甲钴胺。
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