难治性癫痫持续状态是危及生命的中危重症，本文一起学习难治性癫痫持续状态患者麻醉剂治疗与疑问。
国际癫痫署和国际抗癫痫联盟在才发起了第一个“国际癫痫日”，时间定在每年2月的第二个星期一，国际上设立“国际癫痫日”的目标是：制定战略性的主张，以适当的立法，来保证癫痫患者的人权，赋予癫痫患者应有的生活质量。努力使每位患者都应有平等的机会参与社会，充分享受生活。
而在我国，无论在神经内科、神经外科、急诊科还是重症医学科，难治性癫痫持续状态（RSE）都是危及生命的急危重症。有研究统计，RSE患者在院的死亡率为23%~61％，3月内死亡率为39％。在儿童RSE患者中，症状性难治性癫痫持续状态死亡率为20％，原发性难治性癫痫持续状态死亡率为4％。
在《惊厥性癫痫持续状态监护与治疗（成人中国专家共识）》里，RSE是指当足够剂量的一线抗癫痫持续状态药物（如苯二氮卓类药物）和后续另一种静脉抗癫痫药物治疗后，仍无法终止惊厥发作和脑电图癫性放电。
所以我们在治疗RSE患者时，选择正确的治疗方法方能赋予癫痫患者应有的生活质量。一
RSE发病机制
RSE的发病机制的研究多局限于动物实验，所以目前尚未有明确定论，但大家普遍认可的一种说法是，癫痫持续状态时不停发作的关键机制是因为GABA受体内化，N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体活性增加。随着发病时间的延长GABA抑制作用越来越弱，谷氨酸兴奋性活动增强。
图为：RSE的发病机制
二
RSE麻醉剂推荐
下面我们来看看麻醉剂到底应该如何选择，有哪些是推荐麻醉剂，让患者得到更好的治疗。
▎咪达唑仑
特点：
作用于GABA受体，起效快（1~5 min），半衰期短（1~6 h）。不适合长时间使用，如果长时间使用会产生抗药性。
咪达唑仑通过肝脏代谢，是细胞色素P450底物，受肝酶诱导剂和抑制剂影响，同时也受部分抗癫痫药物影响。
它的主要副作用是呼吸抑制和低血压。
使用剂量：
国外推荐首剂剂量为0.2 mg/kg，用药速率2 mg/min，维持剂量为0.05~2 mg/（kg·h）；
国内推荐首剂剂量和国外相同，但维持剂量少于国外推荐，为0.05~0.4 mg/（kg·h）。
值得我们注意的是，咪达唑仑的最高维持剂量可以到2.9 mg/（kg·h）。有研究显示高剂量0.4 mg/（kg·h）与低剂量0.2 mg/（kg·h）比，控制率更高，且副作用无明显差异。
▎丙泊酚
特点：
作用于激活GABAA受体和部分拮抗NMDA受体。起效非常快，清除快，半衰期短（0.5~7 h）。脂溶性，可快速通过血脑屏障再分布到外周组织，无肝酶诱导作用。
丙泊酚除了常见的麻醉副作用以外还可能造成丙泊酚输注综合征（PRIS，严重代谢性酸中毒，横纹肌溶解，肾衰，心衰等，发生率低）和高甘油三脂血症。
除了以上这些副作用以外，有文献曾报道使用内泊酚麻醉过程中出现难治性肌阵挛发作。
使用剂量：
国外推荐首剂量为1~2 mg/kg，维持剂量为30~200 μg/（kg·min）【1.8~12 mg/（kg·h）】；
国内推荐首剂量为：2~3 mg/kg静脉注射，可追加1~2 mg/kg直至发作控制，或2 mg/kg负荷量静注，追加1~2 mg/kg直至发作控制。维持剂量为：4~10 mg/（kg·h）或1~10 mg/（kg·h）。
▎巴比妥类【戊巴比妥（美国）和硫喷妥钠（欧洲）】
特点：
作用于GABA受体，开放氯离子通道。巴比妥类为亲脂性麻醉剂，可快速分布到中枢神经系统。它起效快（戊巴比妥15~20 min，硫喷妥钠30~60 s），通过肝脏代谢，CYP2A6诱导作用，丙戊酸降低戊巴比妥浓度，戊巴比妥降低拉莫三嗪浓度。
副作用就比较多了，例如严重的低血压，心血管抑制，呼吸抑制，麻痹性肠梗阻，低体温，免疫抑制，潜在的胰腺和肝功能障碍等。除此之外戊巴比妥还会引起丙二醇中毒。
使用剂量：
国外推荐戊巴比妥首剂量为5~15 mg/kg（输液速度<50 mg/min），维持剂量为0.5~5 mg/（kg·h）；
而硫喷妥钠首剂推荐剂量为2~7 mg/kg（输液速度<50 mg/min），维持剂量为0.5~5 mg/（kg·h）。
以上两种药物在我国均无推荐。
▎氯胺酮
特点：作用于非竞争性抗NMDA受体。药物起效快，脂溶性强，半衰期短（2~3 h）。
氯胺酮通过肝脏代谢，CYP3A4底物，苯妥英和苯巴比妥会降低氯胺酮浓度，代谢为去甲氧氯胺酮，从尿和胆汁排排泄。
氯胺酮的主要副作用是幻觉和交感肾上腺能反应，除此以外也可引起心率增快，血压增高、心输出量增加。
氯胺酮的使用剂量并没有明确的推荐，这是因为氯胺酮很少单独使用，它往往和其它麻醉剂一同使用，缺乏单独使用的有效证据。
最后来了解一下国内外麻醉剂推荐：
国外
国内
咪达唑仑
☑️
☑️
丙泊酚
☑️
☑️
硫喷妥钠
☑️
不推荐
戊巴比妥
☑️
不推荐
氯胺酮
可供选择
SRSE
三
什么情况下使用麻醉剂？
我们都知道癫痫有很状态多种类型，在每一种类型都有适用的治疗方案，所以我们在使用麻醉剂之前先要明确患者属于那种类型，根据不同的类型选择不同的治疗方案：
注：GTCS为全身强直阵挛性癫痫发作；NCSE神经行为认知状况测试
四
什么麻醉剂应该作为首选麻醉剂？
一项全球性的调查，研究了59个国家776个病例发现，使用咪达唑仑的比率较高（65%），丙泊酚则低于它（26%）。
除此之外还有研究发现，咪达唑仑和硫喷妥钠在控制难治性癫病持续状态的有效性和安全性相当。但咪达唑仑的副作用（低血压，感染面，的低钠血症）少一些，住ICU的时间少一些。
另一项研究发现，丙泊酚在控制RSE的有效性和安全性高于巴比妥，死亡率相当，巴比妥组气管插管时间长于内泊酚组，低血压发生率相当。
还有一项研究，研究了咪达唑仑，丙泊酚和戊巴比妥治疗难治性癫病持续状态的比较，发现戊巴比妥控制率更高，达到了脑电图背景抑制率更高（96％ vs 38％丙泊酚 vs 咪达性仑），但戊巴比妥副作用更多。
而氯胺酮可以作为神经保护剂而不是难治性癫病持续状态备选麻醉剂在癫痫持续状态更早期使用。
医生可以根据患者的实际情况，为患者选择合适麻醉剂。
五
持续性脑电监测的重要性
难治性癫痫持续状态使用麻醉剂的目标是以持续脑电图监测下临床发作终止，脑电图脑电抑制或呈现爆发-抑制模式维持24~48 h。
除此之外持续性脑电监还可以了解麻醉剂需要多大剂量，要维持多少时间。
最后，我们来画重点，治疗RSE的最佳方法：
我们最好控制癫痫持续状态在第一和二阶段，避免进入难治性癫痫持续状态。
如果病人发生RSE，我们就需要根据RSE的类型选择最佳的麻醉剂治疗时间，种类。
选择最佳的药物剂量，达到最佳的脑电模式，最佳的撤药方案。
来源|医学界神经病学频道
编辑 |丁慧鑫
审校|董晓慧
如果觉得《用药 | 难治性癫痫持续状态药物精准治疗「一文读懂」》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
