口服降糖药有七类：双胍类、α糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂。各类口服降糖药的降糖作用、降糖外作用、不良反应有所不同，临床应如何选择？
一、血糖：来路和去路血中葡萄糖，来路有三条，去路也有三条。食物中的糖是血糖的主要来源。再好的降糖药，也代替不了饮食控制和体育活动。
食物中的氨基酸等，也能通过“糖异生”转化为葡萄糖。——糖异生（又称葡萄糖异生），指人体将多种非糖物质（乳酸、甘油、氨基酸、丙酮酸等）转化为葡萄糖的过程。α糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇）：——通过抑制α糖苷酶，抑制肠道内多糖、寡糖或双糖的降解，从而减少和延缓糖类物质的吸收，发挥降低餐后血糖的作用。应在用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用。二、SGLT-2抑制：开通了血糖的另一条去路-肾！每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管上的SGLT-2（钠-葡萄糖共转运蛋白-2）100%重吸收，所以尿中没有糖。SGLT-2抑制剂，通过抑制“钠-葡萄糖共转运蛋白-2”，可使70~80g/d葡萄糖从尿液排泄，发挥降糖作用。SGLT-2抑制剂也可通过“钠-葡萄糖共转运蛋白-2”，抑制钠离子（Na ）的重吸收，发挥降压作用。——SGLT-2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）是第一类，可同时降低心血管事件风险、降低心力衰竭风险、具有保护肾脏作用的口服降糖药物。
三、磺酰脲类、格列奈类：为什么会引起低血糖和增加体重？常用的磺酰脲类降糖药有：格列本脲、格列美脲、格列喹酮、格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片。常用的格列奈类降糖药有：瑞格列奈、那格列奈。磺酰脲类为长效胰岛素促泌剂，格列奈类为短效胰岛素促泌剂。磺酰脲类、格列奈类的降糖作用机制类似胰岛素，不良反应也类似胰岛素。——可引起低血糖、增加体重（胰岛素可促进脂肪合成）。四、噻唑烷二酮类：为什么可增加心力衰竭风险？常用的噻唑烷二酮类降糖药物有：罗格列酮、吡格列酮。噻唑烷二酮类，主要通过激活PPAR-γ受体，增加胰岛素的敏感性，发挥降糖作用。PPAR-γ受体主要分布在脂肪组织，因此可增加体重；PPAR-γ受体主在心脏也有少量分布，可能与增加心力衰竭风险有关。——但是，噻唑烷二酮类不会引起低血糖。五、DPP-4抑制剂：为什么不会引起低血糖？人类肠道细胞，可分泌一种肠促胰岛激素——胰高糖素样多肽-1（GLP-1）。GLP-1能够“葡萄糖浓度依赖性”地刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并能“葡萄糖浓度依赖性”地抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1非常不稳定，在血液中很快就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。DPP-4抑制剂，主要是通过抑制二肽基肽酶-4，从而增加血液中GLP-1的浓度，发挥降糖作用。因此，DPP-4抑制剂不会引起低血糖，也几乎不影响体重。常用的DPP-4抑制剂有：西格列汀、沙格列汀、利格列汀、维格列汀、阿格列汀。六、二甲双胍：降糖外作用广泛二甲双胍，主要通过抑制糖异生、促进骨骼肌摄取和利用葡萄糖、增加胰岛素敏感性，发挥降糖作用。二甲双胍不影响胰岛素的分泌，单药使用不会引起低血糖。二甲双胍的降糖外作用：二甲双胍可刺激脂肪氧化、降低脂肪合成，可轻度降低体重；二甲双胍可显著降低2型糖尿病患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及总胆固醇（TC）水平，但对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）改变不明显。糖尿病和多种肿瘤有关。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍可降低肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险。七、口服降糖药的选择
1、低血糖风险较高的患者：优先选择二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂，也可选择噻唑烷二酮类。2、超重患者：优先选择：二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂。3、伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、慢性肾脏病的患者：优先选择：SGLT-2抑制剂（列净类）。欧洲心脏病学学会（ESC）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合制定的第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》于 ESC 年会上公布。新指南重点强调了对于合并ASCVD或高危/极高危心血管风险的T2DM治疗决策的变迁；该指南再次肯定了SGLT2i的心血管获益，针对这类人群，推荐包括恩格列净在内的SGLT2i为一线起始治疗方案。同时指南唯一推荐恩格列净降低T2DM合并CVD患者的死亡风险。研究显示，恩格列净能够显著降低T2DM合并CVD患者的心血管死亡风险达38%，降低T2DM合并CVD患者心衰住院相对风险达35%。降糖药物作用机制分类和联合用药方案
我国成年糖尿病患病人数约达1.14亿，是全球糖尿病患病人数最多的国家。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时应用降糖药物治疗，目前口服降糖药主要有以下8种（表1），虽同为口服降糖药但机制各有不同。
表1口服降糖药的分类
为了能更好的理解各类降糖药物的机制，下面我们用图文来梳理一遍。
1、双胍类改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出
双胍类药通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖。
图 1双胍类药物的降糖机制
2、磺脲类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛
磺脲类主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素，其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（KATP），促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。
图 2磺脲类药物的降糖机制
3、格列奈类
作用于β细胞，促进胰岛素分泌
格列奈类也作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（KATP），但结合位点与磺脲类不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。
图 3 格列奈类药物的降糖机制
4、α-糖苷酶抑制剂
延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖
食物中淀粉、糊精和双糖（如蔗糖）的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-糖苷酶，α-糖苷酶抑制剂抑制这一类酶从而延迟碳水化物吸收，降低餐后高血糖。
图 4 α-糖苷酶抑制剂的降糖机制
5、噻唑烷二酮类
激活脂肪组织PPAR，改善胰岛素敏感性
噻唑烷二酮类主要通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，还有改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等作用。
图5 噻唑烷二酮类的降糖机制
6、DPP-4抑制剂
双通道作用于α，β细胞
抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。
图6 DPP-4抑制剂的降糖机制
7、GLP-1
促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分
GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。
图7GLP-1的降糖机制
8、SGLT2抑制剂
减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果
SGLT2抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。
图8SGLT2抑制剂的降糖机制
不知以上8张图是否已让你对降糖药机制了然于心了？
非胰岛素类降糖药联合治疗是临床上常用的2型糖尿病血糖管理方案。关于降糖药联合用药方案设计的注意事项，不同联合用药方案的优点、缺点和适用人群，伴心血管疾病和慢性肾脏病的联合用药方案等问题，你都了解吗？
一、降糖药的主要机制和靶器官
1、抑制肠道对糖类物质的吸收，如α-糖苷酶抑制剂；
2、降低胰岛素抵抗，如双胍类和噻唑烷二酮类；
3、刺激胰岛素分泌，如磺脲类、格列奈类、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂；
4、增加尿液葡萄糖和钠的排泄，如SGLT-2抑制剂。
二、非胰岛素降糖药的主要特点
胰岛素既可降低血糖，也可促进脂肪的合成和抑制脂肪分解，因此可引起低血糖和体重增加。
可刺激胰岛素分泌的药物，均可引起低血糖和体重增加，如磺脲类、格列奈类。
但是，由于GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，能够以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素的分泌，极少引起低血糖。
另外，由于GLP-1受体激动剂可抑制食欲和延缓胃排空，因此可以显著降低体重。DPP-4抑制剂对体重的影响，则为中性或轻度增加体重。
温馨提示：
1、可减轻体重的降糖药有：α-糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂
2、不引起低血糖的降糖药有：α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、噻唑烷二酮类。
三、常用降糖药联合用药方案、特点和适用人群
若无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。二甲双胍最佳有效剂量2000mg/d，在可耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量。
温馨提示：
1、磺脲类和格列奈类均通过刺激胰岛素分泌发挥降糖作用，均可引起低血糖，不宜联合应用。
2、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的作用机制相同，不宜联合应用。
四、伴心血管疾病、肾脏病患者的联合用药方案
1、对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，推荐选用二甲双胍 具有心血管保护作用的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。
2、对于伴有心力衰竭（HF）或慢性肾脏病（CKD）的患者，优先选用二甲双胍 SGLT2抑制剂；有SGLT-2禁忌症或不能耐受者选用二甲双胍 GLP-1受体激动剂。
3、对于血糖仍未达标患者，可选用二甲双胍 SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂。
温馨提示：
对于2型糖尿病患者，无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），二甲双胍均是首选药物，并且应一直保留在治疗方案中。
来源 医学界临床药学频道、药评中心、糖医网、医脉通内分泌科
胡利梅，主治医师，硕士研究生。毕业于河北北方学院临床医学专业，毕业于河北北方学院研究生院，获得硕士学位，同年在河北北方学院附属第一医院内分泌科参加工作。晋升为主治医师。曾在《中国动脉硬化杂志》、《河北北方学院学报》、《国际眼科杂志》发表文章。擅长甲状腺和糖尿病的诊治，联系电话：15230387458每周一全天普通门诊
河北北方学院附属第一医院内分泌科团队竭诚为您提供优质的医疗护理服务！
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