干燥综合征(SS)是一种慢性自身免疫病，以淋巴细胞浸润外分泌腺为特征，导致腺体分泌功能逐渐丧失，严重者累及腺外器官，引起系统性损害。临床上分为原发性SS(pSS)和继发性SS，后者主要是继发于其他自身免疫病如类风湿关节炎(RA)等。pSS属于全球性疾病，在我国的发病率约为0.77%，男女比约为1：9。
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发病机制
pSS确切的发病机制尚不清楚，目前主要认为由遗传和环境因素等共同影响。目前深入研究的几个遗传位点(HLA、IRF5、STAT4、BLK)均与pSS发病相关。病毒感染等环境因素是pSS发病的重要导火索，EB病毒属于疱疹病毒属，在人群中普遍易感，但感染EB病毒后机体处于潜伏状态，在pSS患者的唾液腺和泪腺活检中常常发现EB病毒高表达，提示了EB病毒可能参与pSS的发病。总之pSS的发病受到多种基因的调控，而环境因素加速疾病的进展。虽然对pSS发病机制进行了广泛的研究，仍有许多未知领域值得去探索。
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分类和诊断
随着对pSS发病机制的深入研究，其分类和诊断标准也在不断地更新和完善。美国风湿病学会(ACR)与欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合制定了新的分类标准，与以往分类标准相比，分类标准具有较高的特异度(95%)及敏感度(96%)。科技的进步使得影像学检查方法在pSS患者的诊断中得到广泛的应用。由于涎液腺超声的简单无创且可高效、准确评估涎腺功能，大大提高患者的诊断效率，被更多地应用到SS患者的早期诊断。动态磁共振涎腺成像技术通过腮腺导管体积变化比曲线来有效评估腮腺分泌功能。由于唾液的分泌使腮腺导管体积不断发生变化，三维磁共振(MR)导管成像技术能快速精确计算各阶段导管体积，并且提高空间分辨率，更加准确地评估腮腺功能。因此pSS患者的确诊需要全面评估，综合考量，才能提高患者的诊断效率，达到精准治疗。
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治疗
pSS的治疗是临床医师在充分了解患者病情的基础上结合自己的治疗经验来制定相关方案，主要包括局部治疗和系统性治疗。
3.1 局部治疗
3.1.1 眼干的治疗
多数患者会出现干眼症状，且严重程度与疾病活动指数存在相关。自体血清滴眼液通过模拟自然泪液，短期治疗即可达到很好的治疗效果。由于价格昂贵且仅在特殊机构才能购买，它的使用受到一定的限制。环孢素滴眼液能有效地改善眼表的敏感性和炎症反应，患者对其耐受性良好，灼烧、刺痛和异物感是其主要的不良反应，通常随着治疗的停止而消失。醋酸氟轻松乳膏作为皮质类固醇激素药，不仅可以为角膜提供恒定的激素水平，还可减少因激素带来的全身不良反应，是治疗角膜疾病的新选择。
3.1.2 口干的治疗
涎液腺分泌功能受损严重降低患者食物摄入量和营养元素的吸收。涎液替代品是治疗口腔干燥症的常用药物，但不能从根本上改善涎液腺的分泌功能。涎腺内窥镜可用于诊疗由狭窄、黏液栓和涎石等引起的慢性阻塞性涎液腺疾病，用0.9%氯化钠注射液和皮质类固醇溶液灌注涎液腺导管系统，可以增加涎液腺流率，减轻口腔干燥症患者的不适，提高患者的生活质量。
总之，对于多数患者来说，眼干和口干在疾病的发生发展过程中一直存在，临床试验应评估药物的疗效和不良反应，以及对患者生活质量的影响。
3.2 系统性治疗
3.2.1 免疫抑制剂
白芍总苷起初用于治疗RA，现已用于多种自身免疫病的治疗。研究表明白芍总苷可通过降低可溶性程序性死亡受体(PD)-1的表达，增强负性共刺激通路PD-1/PD-L1的结合，破坏调节性T 细胞(Treg)/Th17平衡，减少自身抗体的产生，并且不良事件发生率仅为10.9%。羟氯喹主要通过免疫调节作用降低pSS患者的炎症指标，伴有一定的眼睛毒性和视网膜损伤，目前已通过大量临床研究制定出安全的剂量范围和使用方案，以减少不良反应的发生。Skopouli等研究发现每周服用甲氨蝶呤可以降低患者腮腺肿大、干咳、紫癜的发生率，还可以减轻患者关节肿胀和疼痛程度，减少滑膜炎症反应，具有保护关节的作用。但有研究表明甲氨蝶呤能增加pSS患者黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤的发病风险。总体来看，免疫抑制剂治疗pSS是有效的，必要时可以联合其他药物进行治疗以减少并发症的发生。
3.2.2 生物制剂
生物制剂治疗pSS具有良好的应用前景，但其安全性和有效性仍需进行大规模临床试验来验证。针对B细胞的靶向治疗已成为近年来的研究热点。
3.2.2.1 以B细胞为靶向的生物制剂
利妥昔单抗是人-鼠嵌合的单克隆抗体，通过抗体和补体依赖的细胞毒作用清除B细胞。有效降低免疫球蛋白(如IgM)-类风湿因子(RF)、丙种球蛋白和自身抗体水平。依帕珠单抗以B细胞特异性蛋白CD22为靶点，干扰B细胞受体(BCR)信号复合物形成，增强CD22对BCR的抑制作用，使外周血B细胞的数量减少和活性降低，改善与疾病活动相关的临床标志物水平。在所有接受依帕珠单抗治疗的患者中，B细胞数量、IgM水平和抗-SSA水平持续下降。因此，2种药物可以积极地应用于临床治疗中，改善患者的症状，延缓疾病的进展。
3.2.2.2 细胞活化因子(BAFF)拮抗剂
BAFF是促进B细胞活化和增殖的关键分子，是pSS发病的重要因子。Dorner等进行一项临床研究表明Ianalumab(VAY736)治疗pSS是安全有效的。Ianalumab可以通过直接裂解B细胞和阻断BAFF及其受体信号通路两种机制来更彻底地清除致病性B细胞，显着改善患者的临床指标和实验室指标。主要的不良反应是因注射给药引起的轻微输注反应。由于纳入研究的患者数量少，需要在更大的群体中评估其临床疗效。
pSS为慢性系统性自身免疫病，病因复杂，目前pSS的治疗方法多为经验性用药，缺乏循证医学的证据。这就需要我们深入研究pSS发病机制，寻找新的治疗靶点，使患者获得早期诊断和精准治疗。开展更多大规模高质量的随机对照试验，来评估现有药物的安全性和有效性。相信随着未来更广泛，更细致的研究，pSS的治疗必将有更长足的进步。
文章来源：王静、佘春晖、刘斌. 原发性干燥综合征的研究进展. 中国药物与临床. .19（16）：2762-2763
作者：王静、佘春晖、刘斌 青岛大学附属医院
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